Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-ону формулы 1:
обладающему антиноцицептивной активностью, который может быть использован в качестве анальгетического средства в фармакологии.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он, обладающий биологической активностью [I. Sircar, G.C. Morrison, S.E. Burke, R. Skeean, R.E. Weishaar / Cardiotonic agents. 6. Synthesis and inotropic activity of 2,4-dmydro-5-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3H-pyrazol-3-ones: ring-contracted analogues of imazodan (CI-914) // Journal of Medicinal Chemistry. 1987. Vol.30. №10. P. 1724-1728. DOI: 10.1021/jm00393a007], формулы:
В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).
Задачей изобретения является изыскание в ряду 4-спиро-5-арил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.
Синтезируют заявляемое соединение 1 по известной методике [Е.А. Nikiforova, N.F. Kirillov, D.V. Baibarodskikh, S.N. Shurov, M.V. Dmitriev, D.P. Zverev / Reaction of Reformatsky reagents with 2,5-diphenyl-l,3,4-oxadiazole // Mendeleev Communications. 2021. Vol.31. №2. P. 248-250. DOI: 10.1016/j.mencom.2021.03.035] путем взаимодействия 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазола 2 с метил 1-бромциклопентанкарбоксилатом 3 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными методами, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.
Анальгетическая (антиноцицептивная) активность 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она 1 ранее не была исследована.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4-Фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он (1).
Смесь 2.00 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитического количества сулемы, 30 мл безводного бензола, 1 мл ГМФТА, 22 ммоль (4.55 г) метил 1-бромциклопентанкарбоксилата 3 и 10 ммоль (2.22 г) 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазола 2 кипятили 3 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали толуолом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и соединение 1 перекристаллизовывали из этанола. Выход 38%, т.пл. 182 -183°С.
ПК спектр, ν, см-1: 3178 (NH), 1697 (С=O). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.99-2.44 м [8Н, (СН2)4], 7.37 - 7.44 м (3Наром.), 7.70 - 7.76 м (2Наром.), 8.93 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 27.51, 35.82, 55.95 (циклопентан), 126.39, 128.92, 130.02, 130.93 (Ph), 162.81 (C=N), 183.46 (С=O). Найдено, %: С 73.02; Н 6.47; N 13.25. C13H14N2O. Вычислено, %: С 72.87; Н 6.59; N 13.07.
Соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 1 на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединения 1 изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение 1 обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемого соединения 1 в доступной литературе отсутствуют.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ДИМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-[(2-МЕТИЛФЕНИЛ) ИМИНО]-9-ОКСО-7-ФЕНИЛ-8-(3-ФЕНИЛ-2-ХИНОКСАЛИНИЛ)-1,6-ДИОКСАСПИРО[4.4]-НОН-3,7-ДИЕН-3,4-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИНОЦИЦЕПТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2556995C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ N-[2-(1-ОКСО-3,5-ДИФЕНИЛ-2-АЗАСПИРО[5.5]УНДЕЦ-3-ЕН-2 ИЛ)ФЕНИЛ]-3-БРОМБЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА | 2023 |
|
RU2808999C1 |
| 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения | 2021 |
|
RU2763733C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 1,7-ДИАРИЛ-9-АРОИЛ-4-БЕНЗОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2,6-ДИОКСО-1,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОН-3,8-ДИЕН-8-КАРБОКСИЛАТОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2013 |
|
RU2537999C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 1'-АРИЛДИСПИРО[ЦИКЛОАЛКАН-1,3'-АЗЕТИДИН-2',3''-ИНДОЛИН]-2'',4'-ДИОНОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2023 |
|
RU2809008C1 |
| ЭТИЛ 1,6-ДИАРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-8-ФЕНИЛ-1,7-ДИАЗАСПИРО [4.4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2011 |
|
RU2467010C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ N-[1-АРИЛ-3-ОКСО-2-АЗАСПИРО[3.5]НОНАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2023 |
|
RU2810704C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-СПИРО-2,4-ДИГИДРО-3H-ПИРАЗОЛ-3-ОНОВ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2023 |
|
RU2809147C1 |
| Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью | 2023 |
|
RU2810074C1 |
| Применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью | 2022 |
|
RU2783241C1 |
Изобретение относится к лекарственным препаратам. Предложено применение 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она формулы 1 в качестве анальгетического средства. Технический результат - изыскание в ряду 4-спиро-5-арил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл., 2 пр.
1
Применение 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она формулы 1:
в качестве анальгетического средства.
