Применение 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-она в качестве анальгетического средства Российский патент 2024 года по МПК A61K31/353 C07D311/56 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-ону формулы 1:

обладающему антиноцицептивной активностью, который может быть использован в качестве анальгетического средства в фармакологии.

Аналогами по структуре заявляемому соединению являются 4-[2-арил-2-оксоэтил]спиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-оны, обладающие биологической активностью, общей формулы 2 [Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Н.Ф. Кириллов, М.В. Дмитриев, С.Н. Шуров / Взаимодействие метил 1-бромциклопентанкарбоксилата с цинком и 1-арил-3-(2-гидроксифенил)проп-2-ен-1-онами // Журнал органической химии. - 2019. -Т. 55. - Вып.3. - С.395-401. DOI: 10.1134/s051474921903011х (Е.А. Nikiforova, D.V. Baibarodskikh, N.F. Kirillov, et al. / Reformatsky Reaction of Methyl 1-Bromocyclopentane-l-carboxylate with l-Aryl-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-l-ones // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2019. -Vol.55.-No3. P. 393-394. DOI: 10.1134/S1070428019030114].

Задачей изобретения является изыскание в ряду спирохроманонов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-она 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.

Синтезируют заявляемое соединение 1 путем взаимодействия 5-бромсалипилового альдегида с метил 1-бромциклопентанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по схеме:

Процесс ведут при температуре 78-80°С, а в качестве растворителя используют бензол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-он (1).

Смесь 1,4 г (0,007 моль) 5-бромсалицилового альдегида 3, 1,14 г (0,018 моль) металлического цинка, 40 мл безводного бензола, 4 мл ГМФТА, каталитического количество сулемы и 3,73 г (0,018 моль) метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятили в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 5% уксусную кислоту до растворения осадка. Затем водный слой отделяли и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили прокаленным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, к остатку добавляли 15 мл этанола и оставляли кристаллизоваться. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 37%, Т.пл.=113-114°С.

Соединение (1) С₁₃Н₁₃ ВrO₃.

Найдено, %: С 52.55; Н 4.41.

Вычислено, %: С 52.39; Н 4.36.

ИК спектр, ν, см^-1: 3176 (ОН), 1770 (СО).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.48-1.90 м (7Н, 4СН₂); 2.30-2.40 м (1Н, 4СН₂); 2.51 с (1H, ОН); 3.68 к (1H, Аг); 4.45 с (1H, Аг); 6.93-6.97 м (1H, Аг); 7.43.7.47 м (2H, Аг).

Соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (1) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения 1 изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение 1 обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к применению 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-она формулы 1 в качестве анальгетического средства. Изобретение обеспечивает эффективное анальгетическое действие. 1 табл., 2 пр.

Применение 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-она формулы 1:

в качестве анальгетического средства.