РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка заявляет преимущество даты подачи согласно 35 USC. § 119 (e) предварительной заявки США № 62/758814, поданной 12 ноября 2018 г. Все содержание упомянутой выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных цитотоксического индолинобензодиазепина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Было показано, что конъюгаты клеточно-связывающего агента с соединениями индолинобензодиазепина, которые имеют одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу, демонстрируют гораздо более высокий терапевтический индекс (отношение максимальной переносимой дозы к минимальной эффективной дозе) in vivo по сравнению с ранее описанными производными бензодиазепина, содержащими две иминные функциональные группы. См., например, WO 2012/128868. Раскрытый ранее способ получения соединений индолинобензодиазепина с одной иминной функциональной группой и одной аминной функциональной группой включает частичное восстановление соединений индолинобензодиазепина, имеющих две иминные функциональные группы. Стадия частичного восстановления обычно приводит к образованию полностью восстановленного побочного продукта и не вступившего в реакцию исходного материала, что требует громоздких стадий очистки.
Таким образом, существует потребность в улучшенных способах, которые являются более эффективными и пригодными для крупномасштабного производства соединений индолинобензодиазепина.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIA):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы:
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (IIB):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB).
В еще другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1A-1D показаны ВЭЖХ-хроматограммы реакций соединения (IA) и хлорангидрида циануровой кислоты.
На фиг. 2-19 изображены примерные схемы синтеза по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь будет сделана подробная ссылка на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в связи с пронумерованными вариантами осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалист в данной области распознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в данном документе, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения.
Следует понимать, что любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе, может быть объединен с одним или несколькими другими вариантами осуществления изобретения, если явно не оговорено или это не является неправильным. Комбинация вариантов осуществления не ограничивается теми конкретными комбинациями, заявленными в нескольких зависимых пунктах формулы изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Используемый в данном документе термин «соединение» предназначен для включения соединений, для которых структура или формула или любое их производное были раскрыты в настоящем изобретении, или их структура, формула или любое их производное, которые включены в качестве ссылки. Термин также включает стереоизомеры, геометрические изомеры или таутомеры. Конкретное перечисление «стереоизомеров», «геометрических изомеров», «таутомеров» в определенных аспектах изобретения, описанных в данной заявке, не должно интерпретироваться как предполагаемое исключение этих форм в других аспектах изобретения, где термин «соединение» используется без перечисления этих других форм.
Используемый в данном документе термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение и связность, но разные ориентации их атомов в пространстве, которые не могут быть взаимно преобразованы вращением вокруг одинарных связей.
Используемый в данном документе термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
Используемый в данном документе термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном документе, обычно следуют из S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, помимо прочего, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(-ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которая может возникать в тех случаях, когда в химической реакции или процессе не было стерео-селекции или стереоспецифичности Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенной оптической активности.
Используемый в данном документе термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различной энергии, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такой как изомеризация кето-енола и имин-енамина. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых связывающих электронов.
Используемый в данном документе термин «спирт-активирующий агент» относится к реагенту, который увеличивает реакционную способность гидроксильной группы, тем самым делая гидроксильную группу группой, лучше уходящей.
Используемый в данном документе термин «сульфирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в группу сложного сульфонатного эфира. Предпочтительно сульфирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид (MS2O), или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
Используемый в данном документе термин «имин-восстанавливающий реагент» относится к реагенту, который способен восстанавливать иминную функциональную группу до аминной функциональной группы. В определенных вариантах осуществления имин-восстанавливающий реагент представляет собой гидрид-восстанавливающий реагент. Примеры таких имин-восстанавливающих реагентов включают, помимо прочего, борогидриды (например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид лития (LiBH4), борогидрид калия (KBH4)), газообразный водород и алюмогидрид лития, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL) и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al). В определенных вариантах осуществления имин-восстанавливающий реагент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия.
Используемый в данном документе термин «хлорангидрид циануровой кислоты» или «2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин» относится к соединению следующей формулы (номер CAS 108-77-0):
Как используется в данном документе, объемное количество означает отношение объема растворителя (в мл) к весовому количеству (в г) соединения. Например, объем 40 означает, что на 1 г соединения используется 40 мл растворителя.
СПОСОБЫ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Настоящее изобретение предлагает способ селективного введения одного атома хлора для получения синтетических предшественников димерных соединений бензодиазепина. Неожиданно было обнаружено, что использование определенного молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно исходного диольного соединения обеспечивает однохлористый продукт с более высоким выходом.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIA’):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’).
В 1ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIA):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA).
Во втором варианте осуществления способ по первому варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA’):
Во 2ом конкретном варианте осуществления способ по 1ому конкретному варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
В третьем варианте осуществления способ по второму варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’):
В 3ем конкретном варианте осуществления способ по 2ому конкретному варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA):
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA’):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (IIIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’).
В 4ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA).
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA’):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (VA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA’).
В 5ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (VA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA).
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VA’) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы с образованием соединения формулы (IIIA’):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’).
В 6ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы с образованием соединения формулы (IIIA):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA).
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA’):
4) введения в реакцию соединения формулы (VA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 7ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
4) введения в реакцию соединения формулы (VA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA’):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 8ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIA):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В девятом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA’):
4) введения в реакцию соединения формулы (VA’) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIA’):
и
5) введения в реакцию соединения формулы (IIIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 9ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VA):
4) введения в реакцию соединения формулы (VA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIA):
и
5) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В десятом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VIIA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIIIA’):
4) введения в реакцию соединения формулы (VIIIA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 10ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VIIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIIIA):
4) введения в реакцию соединения формулы (VIIIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVA), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IXA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (IXA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XA’):
4) введения в реакцию соединения формулы (XA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 11ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IXA):
3) введения в реакцию соединения формулы (IXA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XA):
4) введения в реакцию соединения формулы (XA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двенадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA’):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA’):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VIIA’):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIA’) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IXA’):
4) введения в реакцию соединения формулы (IXA’) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XA’):
5) введения в реакцию соединения формулы (XA’) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В 12ом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVA’):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IA):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VIIA):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IXA):
4) введения в реакцию соединения формулы (IXA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XA):
5) введения в реакцию соединения формулы (XA) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVA’), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В тринадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIB):
включающий введение в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB).
В четырнадцатом варианте осуществления способ по тринадцатому варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
В пятнадцатом варианте осуществления способ по четырнадцатому варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB):
В шестнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB).
В семнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
и
3) введения в реакцию соединения формулы (VB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVB).
В восемнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB):
включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIB):
и
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB).
В девятнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
4) введения в реакцию соединения формулы (VB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцатом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (a):
с образованием соединения формулы (IIIB):
4) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцать первом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (VB):
4) введения в реакцию соединения формулы (VB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIB):
5) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцать втором варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (b) с образованием соединения формулы (VIIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIIIB):
4) введения в реакцию соединения формулы (VIIIB) с соединением формулы (a) с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцать третьем варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a) с образованием соединения формулы (IXB):
3) введения в реакцию соединения формулы (IXB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XB):
4) введения в реакцию соединения формулы (XB) с соединением формулы (b):
с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцать четвертом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IVB) включающий стадии:
1) введения в реакцию соединения формулы (IB):
с хлорангидридом циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB):
2) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (b) с образованием соединения формулы (VIIB):
3) введения в реакцию соединения формулы (VIIB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IXB):
4) введения в реакцию соединения формулы (IXB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (XB):
и
5) введения в реакцию соединения формулы (XB) с соединением формулы (b) с образованием соединения формулы (IVB), где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
В двадцать пятом варианте осуществления для реакции соединения формулы (IA) или (IA’) с хлорангидридом циануровой кислоты в способах, описанных в данном документе (например, в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом или двенадцатом варианте осуществления или 1ом, 2ом, 3ем, 4ом, 5ом, 6ом, 7ом, 8ом, 9ом, 10ом, 11ом или 12ом конкретном варианте осуществления), используется от 0,5 до 0,9 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В конкретных вариантах осуществления используется от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В конкретных вариантах осуществления используется от 0,6 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В конкретных вариантах осуществления используется от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В еще более конкретных вариантах осуществления используется 0,75 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В еще более конкретных вариантах осуществления используется 0,85 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в полярном растворителе. В конкретных вариантах осуществления полярный растворитель представляет собой диметилформамид (DMF).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в качестве раствора или суспензии в дихлорметане (ДХМ). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в качестве раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF).
В некоторых вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в дихлорметане (ДХМ), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF).
В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в качестве раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF).
В некоторых вариантах осуществления количество растворителя составляет от 5 объемов и 40 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет от 10 объемов и 30 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 5 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 10 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 15 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 20 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 25 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 30 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет от 5 объемов и 40 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 5 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 10 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 15 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 20 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 25 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 30 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IA) или (IA’) используется в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы
(IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 35 объемов относительно количества соединения формулы (IA) или (IA’).
Реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе можно проводить при подходящей температуре. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от -5 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 0 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 5 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 10 °C до 40 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от -5 °C до 5 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от -5 °C до 10 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 0 °C до 10 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 2 °C до 5 °C. В других более конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В других более конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при 25±3 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от -5 °C до 10 °C, и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 2 °C до 5 °C, и реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при 25±3 °C.
Реакцию между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе можно проводить в течение периода времени до образования достаточного количества соединения формулы (IIA) или (IIA’), соответственно. Используемый в данном документе термин «значительное количество» относится к количеству соединения формулы (IIA) или (IIA’) более 40%, более 45%, более 50%, более 55% или более 60% образовавшегося продукта. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 10 минут до 48 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 20 минут до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 30 минут до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 1 часа до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 1 часа до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 2 часов до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IA) или (IA’) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 16 часов до 24 часов.
В двадцать шестом варианте осуществления для реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в способах, описанных в данном документе (например, в тринадцатом, четырнадцатом, пятнадцатом, шестнадцатом, семнадцатом, восемнадцатом, девятнадцатом, двадцатом, двадцать первом, двадцать втором, двадцать третьем или двадцать четвертом варианте осуществления), используют от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно соединения формулы (IB). В конкретном варианте осуществления используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно соединения формулы (IB). В более конкретных вариантах осуществления используют 0,65 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IB). В еще более конкретных вариантах осуществления используют 0,75 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IB). В еще более конкретных вариантах осуществления используют 0,85 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты относительно количества соединения формулы (IB).
В некоторых вариантах осуществления реакцию между соединением (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в полярном растворителе. В конкретных вариантах осуществления полярный растворитель представляет собой диметилформамид (DMF).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IB) используют в виде раствора или суспензии в дихлорметане (ДХМ). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF).
В некоторых вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IB) используют в виде раствора или суспензии в дихлорметане (ДХМ), и реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF).
В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (IB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF).
В некоторых вариантах осуществления количество растворителя составляет от 5 объемов и 40 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет от 10 объемов и 30 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 5 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 10 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 15 объемов относительно количества соединения формулы (IB).
В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 20 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 25 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В других вариантах осуществления количество растворителя составляет около 30 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет от 5 объемов до 40 объемов относительно количества соединения формулы (IB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 5 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 10 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 15 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 20 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 25 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 30 объемов относительно количества соединения формулы (IIB). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) используют в виде раствора или суспензии в диметилформамиде (DMF), и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты проводят в диметилформамиде (DMF), и количество DMF составляет 35 объемов относительно количества соединения формулы (IIB).
Реакцию между соединением (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе можно проводить при подходящей температуре. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от -5 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 0 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 5 °C до 50 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 10 °C до 40 °C. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от -5 °C до 5 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от -5 °C до 10 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 0 °C до 10 °C. В более конкретных вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 2 °C до 5 °C. В других более конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В другом более конкретном варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при 25±3 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от -5 °C до 10 °C, и реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 2 °C до 5 °C, и реакцию между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при 25±3 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от -5 °C до 10 °C, и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В других вариантах осуществления хлорангидрид циануровой кислоты и полярный растворитель смешивают при температуре от 2 °C до 5 °C, и реакцию между соединением формулы (IIB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе проводят при 25±3 °C.
Реакцию соединения (IB) и хлорангидрида циануровой кислоты в полярном растворителе можно проводить в течение периода времени до образования достаточного количества соединения (IIB). Используемый в данном документе термин «значительное количество» относится к количеству соединения формулы (IIB), которое составляет более 40%, более 45%, более 50%, более 55% или более 60% образовавшегося продукта. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от реакцию проводят от 10 минут до 48 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 20 минут до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 30 минут до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 1 часа до 5 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 1 часа до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 2 часов до 4 часов. В некоторых вариантах осуществления время реакции между соединением формулы (IB) и хлорангидридом циануровой кислоты в полярном растворителе составляет от 16 часов до 24 часов.
В двадцать седьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, во втором, третьем, четвертом или двадцать пятом варианте осуществления или 2ом, 3ем или 4ом конкретном варианте осуществления), реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в пятом, шестом или двадцать пятом варианте осуществления или 5ом или 6ом конкретном варианте осуществления), реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в четырнадцатом, пятнадцатом, шестнадцатом или двадцать шестом варианте осуществления), или реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в семнадцатом, восемнадцатом или двадцать шестом варианте осуществления) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления спирт-активирующий агент представляет собой триалкилфосфин, триарилфосфин или тригетероарилфосфин. В конкретных вариантах осуществления спирт-активирующий агент представляет собой триметилфосфин, три-н-бутилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(м-толил)фосфин, три(п-толил)фосфин, три(2-пиридил)фосфин, три(3-пиридил)фосфин, три(4-пиридил)фосфин или [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гептадекафтордецил)фенил]дифенилфосфин. В других конкретных вариантах осуществления спирт-активирующий агент может представлять собой фосфиноподобный реагент, такой как (три-н-бутилфосфоранилиден)ацетонитрил, (цианометилен)трибутилфосфоран (CMBP) или (цианометилен)триметилфосфоран (CMMP). В более конкретных вариантах осуществления спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин. В еще других более конкретных вариантах осуществления спирт-активирующий агент представляет собой три-н-бутилфосфин. В некоторых вариантах осуществления спирт-активирующий агент может быть связан с полимером или нанесен на полимерную подложку, например, связанный с полимером или нанесенный на полимерную подложку триалкилфосфин, триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или тригетероарилфосфин.
В некоторых вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, азодикарбоксилат выбран из диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP), дитретбутилазодикарбоксилата (DTAD), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-диона (DHTD), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилата (DCAD), диморфолида азодикарбоновой кислоты, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (TMAD), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамида (TIPA), 4,4'-азопиридина, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилата, о-(трет-бутилдиметилсилил)-N-тозилгидроксиламина, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилата, циклического 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-диона (DHTD), диметилацетилендикарбоксилата (DMAD), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилата, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилата и бис(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторононил)азодикарбоксилата. Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой DIAD. В одном варианте осуществления азодикарбоксилат связан с полимером или нанесен на полимерную подложку, например, алкилазодикарбоксилат на полимерной подложке (например, связанный с полимером DEAD, DIAD, DTAD или ADDP).
В некоторых конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a), реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b), реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) или реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии три-н-бутилфосфина или трифенилфосфина и азодикарбоксилата. В некоторых вариантах осуществления азодикарбоксилат выбран из диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’- (азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутил- азодикарбоксилата (DTAD). Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой DIAD.
В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии трифенилфосфина и DIAD. В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии трифенилфосфина и DIAD. В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии трифенилфосфина и DIAD. В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии трифенилфосфина и DIAD.
В других более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии три-н-бутилфосфина и DIAD. В других более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии три-н-бутилфосфина и DIAD. В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии три-н-бутилфосфина и DIAD. В некоторых более конкретных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии три-н-бутилфосфина и DIAD.
В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать седьмом варианте осуществления, спирт-активирующий агент и азодикарбоксилат смешивают вместе с образованием комплекса спирт-активирующий агент-азодикарбоксилат. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIA’) или (IIA) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (a). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIA’) или (IIA) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (b). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (a) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (IIA’) или (IIA). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (b) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (IIA’) или (IIA). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (a). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IIB) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (b). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (a) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (IIB). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (b) сначала смешивают с комплексом активирующий агент-азодикарбоксилат перед приведением в контакт с соединением формулы (IIB). В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) проводят в растворителе(-ях). В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) проводят в растворителе(-ях). В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в растворителе(-ях). В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят в растворителе(-ях). Можно использовать любой подходящий растворитель (растворители), описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления подходящий растворитель выбирают из дихлорметана (CH2Cl2), ацетонитрила (MeCN), тетрагидрофурана (ТГФ), толуола, N-метилморфолина (NMM) или любой их комбинации. В некоторых более конкретных вариантах осуществления растворитель представляет собой ТГФ.
В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) проводят при температуре от 0 °C до 50 °C, от 0 °C до 40 °C, от 5 °C до 30 °C, от 10 °C до 30 °C или от 15 °C до 25 °C. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) сначала проводят при температуре от 0 °C до 10 °C, а затем проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать первому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) проводят при температуре от 0 °C до 50 °C, от 0 °C до 40 °C, от 5 °C до 30 °C, от 10 °C до 30 °C или от 15 °C до 25 °C. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) сначала проводят при температуре от 0 °C до 10 °C, а затем проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать первому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят при температуре от 0 °C до 50 °C, от 0 °C до 40 °C, от 5 °C до 30 °C, от 10 °C до 30 °C или от 15 °C до 25 °C. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) сначала проводят при температуре от 0 °C до 10 °C, а затем проводят при температуре от 20 °C до 30 °C. В определенных вариантах осуществления для способа по двадцать седьмому варианту осуществления или по любым конкретным вариантам осуществления, описанным в данном документе, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят при температуре от 0 °C до 50 °C, от 0 °C до 40 °C, от 5 °C до 30 °C, от 10 °C до 30 °C или от 15 °C до 25 °C. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) сначала проводят при температуре от 0 °C до 10 °C, а затем проводят при температуре от 20 °C до 30 °C.
В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIIA’) или (IIIA) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в третьем, четвертом, шестом, восьмом, девятом, двадцать пятом или двадцать седьмом варианте осуществления или 3ем, 4ом, 6ом, 8ом или 9ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VA’) или (VA) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в пятом, седьмом, двадцать пятом или двадцать седьмом варианте осуществления или 5ом или 7ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в десятом, двенадцатом или двадцать пятом варианте осуществления или 10ом или 12ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в одиннадцатом или двадцать пятом варианте осуществления или 11ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в пятнадцатом, шестнадцатом, восемнадцатом, двадцатом, двадцать первом, двадцать шестом или двадцать седьмом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VB) и соединением формулы (a), описанную в данном документе (например, в семнадцатом, девятнадцатом, двадцать шестом или двадцать седьмом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в двадцать втором, двадцать четвертом или двадцать шестом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В двадцать восьмом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в двадцать третьем или двадцать шестом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В определенных конкретных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В некоторых более конкретных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIIA’) или (IIIA) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (VA’) или (VA) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (VB) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия.
В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия и йодид цезия. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакция между соединением формулы (IIIA’) или (IIIA) и соединением формулы (b) включает йодид калия. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакция между соединением формулы (VA’) или (VA) и соединением формулы (a) включает йодид калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакция между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) включает йодид калия. В некоторых конкретных вариантах осуществления реакция между соединением формулы (VB) и соединением формулы (a) включает йодид калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) дополнительно включает йодид калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакция между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) дополнительно включает йодид калия.
В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIIA’) или (IIIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (VA’) или (VA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIA’) или (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (VB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия. В определенных вариантах осуществления для способа, описанного в двадцать восьмом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия.
Любые подходящие растворители можно использовать для способов по двадцать восьмому варианту осуществления. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, диметилформамид (DMF), дихлорметан (ДХМ или CH2Cl2), дихлорэтан (DCE), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилацетамид (DMA или DMAc) и т. д. В конкретных вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
В двадцать девятом варианте осуществления для реакции между соединением формулы (VA’) или (VA) и имин-восстанавливающим агентом, или для реакции между соединением формулы (VIIA’) или (VIIA) и имин-восстанавливающим агентом, или для реакции между соединением формулы (VB) и имин-восстанавливающим агентом, или для реакции между соединением формулы (VIIB) и имин-восстанавливающим агентом в способах, описанных в данном документе (например, в шестом, девятом, двенадцатом, восемнадцатом, двадцать первом, двадцать четвертом, двадцать пятом, двадцать шестом, двадцать седьмом или двадцать восьмом варианте осуществления или 6ом, 9ом или 12ом конкретном варианте осуществления), имин-восстанавливающий агент выбран из борогидрида натрия, триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия, алюмогидрида лития, газообразного водорода, формиата аммония, борана, диборана, комплекса боран-тетрагидрофуран (боран-ТГФ), комплекса боран-диметил сульфид (BMS), комплекса боран-1,4-оксатаин, 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-BBN), диизобутилалюминия гидрида (DIBAL), борогидрида лития (LiBEH4), борогидрида калия (KBH4), или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (Red- Al). В конкретных вариантах осуществления имин-восстанавливающий реагент представляет собой триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)3).
В определенных вариантах осуществления для способов по двадцать девятому варианту осуществления реакцию между соединением формулы (VA’) или (VA) и имин-восстанавливающим агентом, или реакцию между соединением формулы (VIIA’) или (VIIA) и имин-восстанавливающим агентом, или реакцию между соединением формулы (VB) и имин-восстанавливающим агентом, или реакцию между соединением формулы (VIIB) и имин-восстанавливающим агентом можно проводить в подходящем растворителе, выбранном из спиртов, эфиров, галогенированного растворителя. В некоторых конкретных вариантах осуществления растворитель выбран из метанола, этанола, ТГФ или ДХМ. В некоторых более конкретных вариантах осуществления растворитель представляет собой дихлорметан.
В тридцатом варианте осуществления для соединения формулы (VIA’), (VIA), (VIIIA’), (VIIIA), (XA’), (XA), (VIB), (VIIIB) или (XB) X1 представляет собой мезилат, тозилат, брозилат или трифлат. В некоторых конкретных вариантах осуществления X1 представляет собой мезилат.
В некоторых вариантах осуществления сульфирующий агент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl). В некоторых конкретных вариантах осуществления сульфирующий агент представляет собой метансульфоновый ангидрид. В некоторых конкретных вариантах осуществления сульфирующий агент представляет собой метансульфонилхлорид.
В некоторых вариантах осуществления реакцию между соединением формулы (IIA’), (IIA), (VIIA’), (VIIA), (IXA’), (IXA), (IIB), (VIIB) или (IXB) с сульфирующим агентом в способах, описанных в данном документе (например, в седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, девятнадцатом, двадцатом, двадцать первом, двадцать втором, двадцать третьем, двадцать четвертом, двадцать пятом, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом или двадцать девятом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой ненуклеофильное основание.
Примеры ненуклеофильных оснований включают, помимо прочего, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или тетраметилпиперидин. В некоторых конкретных вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин. В некоторых более конкретных вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В некоторых более конкретных вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин.
Любые подходящие растворители могут использоваться для реакции между соединением формулы (IIA’), (IIA), (VIIA’), (VIIA), (IXA’), (IXA), (IIB), (VIIB) или (IXB) с сульфирующим агентом. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой дихлорметан.
В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIA’) или (VIA) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе, (например, в седьмом, девятом, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления или 7ом или 9ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIA’) или (VIA) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например в восьмом, двадцать пятом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления или 8ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIIIA’) или (VIIIA) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в десятом, двадцать пятом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления или 10ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (XA’) или (XA) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в одиннадцатом, двенадцатом, двадцать пятом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления или 11ом или 12ом конкретном варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIB) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в девятнадцатом, двадцать первом, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIB) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например в двадцатом, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIIIB) и соединением формулы (a) в способах, описанных в данном документе (например, в двадцать втором, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления), проводят в присутствии основания. В тридцать первом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (XB) и соединением формулы (b) в способах, описанных в данном документе (например, в двадцать третьем, двадцать четвертом, двадцать шестом, двадцать седьмом, двадцать восьмом, двадцать девятом или тридцатом варианте осуществления) проводят в присутствии основания. Примеры основания включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В определенных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
Любые подходящие растворители могут быть использованы для способов по тридцать первому варианту осуществления. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, диметилформамид (DMF), дихлорметан (ДХМ или CH2Cl2), дихлорэтан (DCE), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилацетамид (DMA или DMAc) и т. д. В конкретных вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
В определенных вариантах осуществления для способов, описанных в данном документе, соединение формулы (IVB) вводят в реакцию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (VIIB):
В реакции можно использовать любой подходящий восстанавливающий агент, который может восстанавливать дисульфидную группу до тиоловой группы. Примеры восстанавливающих агентов включают, но не ограничиваются ими, дитиотреитол (DTT), трис(2-карбоксиэтил)фосфин (TCEP) или 2-меркаптоэтанол. В некоторых конкретных вариантах осуществления восстанавливающий агент представляет собой TCEP.
В некоторых вариантах осуществления для способов, описанных в данном документе, соединение формулы (VIIB) вводят в реакцию с бисульфитом натрия, гидросульфитом натрия или метабисульфитом натрия с образованием соединения формулы (VIIIB):
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VIIB) вводят в реакцию с бисульфитом натрия с образованием соединения формулы (VIIIB). Для реакции можно использовать любой подходящий растворитель. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, DMA, ацетон, DMF и т. д. или их смесь. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в смеси воды и DMA.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез метил-6-(((S)-1-(((S)-1-((3-(хлорметил)-5-(гидроксиметил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-6-оксогексаноата (соединение 2)
В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным мешальником и термопарой в атмосфере инертного азота, загружали DMF (5,0 мл, 5 об.). Хлорангидрид циануровой кислоты (0,274 г, 0,65 экв., 1,49 ммоль) добавляли порциями в течение 10 минут. Раствор перемешивали в течение 60 ± 10 минут, и раствор DMF (5,0 мл, 5 об.) метил-6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-бис(гидроксиметил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-6-оксогексаноата (соединение 1, 1,0 г, 2,29 ммоль, 1,0 экв.) затем добавляли по каплям до охлаждения реакционной смеси на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение от 16 до 24 часов и образец реакционной смеси анализировали с помощью ВЭЖХ (см. фиг. 1A, пик при ~1,0 мин. соответствует исходному материалу 1; пик при ~1,3 мин. соответствует однохлористому продукту 2; и пик при ~1,5 мин. соответствует дихлорированному побочному продукту 2a). Реакционную смесь охлаждали до 2-5 °C и к реакционной смеси медленно добавляли 0,1 М NaOH (5,0 мл, 5 об.). Полученную смесь перемешивали в течение 30 ± 5 мин. и затем экстрагировали этилацетатом (50,0 мл, 50,0 об.). Органический слой отделяли и промывали водой (2×10,0 мл, 2×10 об.). Объединенный водный слой экстрагировали этилацетатом (50,0 мл, 50,0 об.). Органические фазы объединяли и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием градиентом 0-30% (где система растворителей состоит из (i) 20% метанола в дихлорметане) и (ii) дихлорметана) в течение 25 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта.
Эксперимент повторяли с 0,316 г (0,75 экв., 1,71 ммоль) или 0,358 г (0,85 экв., 1,94 ммоль) хлорангидрида циануровой кислоты и анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показан на фиг. 1B или фиг. 1C, соответственно. Аналогичный эксперимент также проводили с 0,427 г (1,0 экв., 2,29 ммоль) хлоангидрида циануровой кислоты и 1,0 г (1,0 экв., 2,20 ммоль) метил-6-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-бис(гидроксиметил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-6-оксогексаноата (1,0 г, 2,29 ммоль, 1,0 экв.). На фиг. 1D показана кривая ВЭЖХ реакционной смеси. Как показано на фиг. 1A-1D, использование 0,85 молярных эквивалентов (или экв.) хлорангидрида циануровой кислоты обеспечило наиболее оптимальный выход для однохлористого продукта, соединения 2.
Пример 2. Синтез (3-(хлорметил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)фенил)метанола (соединение 4)
(5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанол (соединение 3, 5,0911 г, 11,74 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (30 мл, 3,0 об.) в сухой круглодонной колбе объемом 50 мл и полученный раствор переносили в сухую круглодонную колбу объемом 500 мл, заполненную азотом. Круглодонную колбу объемом 50 мл промывали с помощью DMF (2x20,0 мл, 2x2,0 об.) и раствор добавляли в круглодонную колбу объемом 500 мл. Объединенный раствор соединения 3 в DMF перемешивали в течение 2 часов при 25 ± 2 °C до получения однородного раствора. Хлорангидрид циануровой кислоты (1,6557 г, 0,75 экв., 8,805 ммоль) добавляли в отдельную сухую круглодонную колбу в атмосфере азота и в колбу добавляли DMF (30,0 мл, 3,0 об.). Полученную смесь перемешивали в течение 30 ± 10 минут при 3 ± 2 °C с получением желто-коричневой суспензии, которую затем переносили в капельную воронку и добавляли к раствору соединения 3 в DMF по каплям со скоростью 1 мл/минута, поддерживая температуру при 25 ± 3 °С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и реакцию контролировали с помощью УФ- ВЭЖХ анализа. Считали, что реакция завершилась через 50 ± 5 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат с последующим медленным добавлением 0,5 М NaOH (25,0 мл, 2,5 об.). Полученную смесь перемешивали 30 ± 5 минут и затем переносили в делительную воронку. В делительную воронку добавляли еще одну порцию этилацетата (400 мл, 40 об.) с последующим добавлением деионизированной воды (100 мл, 10 об.). Разделяют органическую фазу и водную фазу, и если водная фаза имеет pH <4, органическую фазу затем снова промывают 0,5 М NaOH. Органическую фазу промывали водой (2×100 мл, 2×10 об.) и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием градиентом 5-55% этилацетат/гексан в течение 40 минут с последующим увеличением до 100% этилацетата в течение 5 минут. Необходимый продукт, соединение 4, элюировали от 47% до 53% этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением необходимого продукта (2,96 г, 56%).
Подобные эксперименты были проведены с 0,65 экв., 0,85 экв. или 1 экв. хлорангидрида циануровой кислоты. Выходы реакции необходимого продукта перечислены ниже.
Пример 3. Синтез соединения 5
В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным мешальником и термопарой, добавляли тетрагидрофуран (10,0 мл, 20 об.) в атмосфере азота с последующим охлаждением до 5 ± 3 °C. Добавляли три-н-бутилфосфин (0,332 мл, 1,32 ммоль) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (0,261 мл, 1,32 ммоль) через капельную воронку в течение 10 ± 2 минуты. Полученную смесь перемешивали при 5 ± 3 °C в течение 2 часов. В отдельную сухую круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (S)-9-гидрокси-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-а]индол-6-он (0,328 г, 1,10 ммоль, 1,00 экв.) с последующим добавлением тетрагидрофурана (10,0 мл, 20 об.). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 20 °C ± 5 °C с получением слегка мутного раствора. К раствору добавляли (3-(хлорметил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)фенил)метано (0,5 г, 1,10 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 20 °C ± 5 °C до получения слегка мутного раствора, который охлаждали до 5 ± 3 °C и добавляли через капельную воронку по каплям в течение 10 ± 2 минут, поддерживая температуру на уровне 5 °C ± 3 °C в круглодонную колбу, содержащую смесь три-н-бутилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при медленном нагревании до 20 °C ± 5 °C от 16 до 24 часов. Реакцию контролировали с помощью анализа ВЭЖХ, и реакцию считали завершенной, когда ≥ 60% исходного материала превращалось в продукт. По завершении реакции к реакционной смеси добавляли силикагель на носителе из карбоната калия (1,0 г), перемешивали в течение 30 ± 5 мин. и фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали досуха и повторно растворяли в дихлорметане (3,0 мл, 6 об.). Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% этилацетат/гексаны в течение 40 минут. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали досуха с получением необходимого продукта 5 (0,140 г, выход 17,3%). Выход реакции обусловлен неточной массой исходного материала 4 , поскольку он содержит DMF.
Пример 4. Синтез соединения 8
Стадия 1.
В сухую круглодонную колбу (RBF) объемом 250 мл, оборудованную магнитным мешальником и термопарой, медленно загружали азот. В сухой круглодонной колбе объемом 50 мл 10,12 г (22,26 ммоль) (5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)-1,3-фенилен)диметанола (соединение 3) растворяли в DMF (40 мл, 4,0 об.). Полученный раствор переносили в RBF объемом 500 мл. RBF объемом 50 мл, содержащую соединение 3, промывали с помощью DMF (30,0 мл, 3,0 об.), и раствор добавляли в RBF объемом 500 мл. Раствор в RBF объемом 500 мл перемешивали при 600 об/мин в течение более 1 часа при 25±2 °C с получением однородной суспензии. В отдельную сухую RBF объемом 100 мл добавляли 3,14 г (16,70 ммоль) 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (TCT). В RBF загружали азот и добавляли 20,0 мл (2,0 об.) DMF. Полученную смесь перемешивали в течение 30±5 минут при 3±2 °C с образованием раствора, который переносили в дополнительную воронку и в круглодонную колбу объемом 500 мл по каплям добавляли RBF в течение 20±3 минут, поддерживая температуру при 25±3 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 50±5 минут. По завершении реакции в реакционную смесь через дополнительную воронку добавляли этилацетат (100,0 мл, 10 об.), чтобы погасить реакционную смесь, с последующим добавлением 0,5 М NaOH (50,0 мл, 5 об.), поддерживая температуру реакции ниже 30 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 ± 5 мин. и переносили в делительную воронку. В делительную воронку добавляли дополнительно 800 мл (80 об.) этилацетата, а затем 100 мл (10 об.) деионизированной воды. Органическую фазу отделяли и промывали водой (2×200,0 мл, 2×20 об.). Объединенную органическую фазу концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-55% этилацетат/гексаны в течение 40 минут, затем увеличивали до 100% этилацетата в течение 5 минут с получением необходимого продукта (3-(хлорметил)-5 ((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)фенил)метанол (соединение 4) (4,9429 г, 10,72 ммоль, выход 48,1%).
Стадия 2
Соединение 4 (4,0788 г, 8,81 ммоль) растворяли в дихлорметане (20,0 мл, 5 об.). Полученный прозрачный желтый раствор охлаждали до -10 °C и добавляли метансульфоновый ангидрид (4,90 г, 27,3 ммоль). N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (9,23 мл, 52,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (20,0 мл, 5 об.), и полученный раствор медленно добавляли к смеси соединения 4 и ангидрида метансульфоновой кислоты, поддерживая температуру реакции при -10 °C. Через 15 минут реакционную смесь гасили добавлением смеси ледяной воды и метанола в соотношении 1:1 (20,0 мл, 5 об.) и перемешивали при 1000 об/мин в течение 5 минут при -10 °C. Затем смесь добавляли к предварительно охлажденной (5 °C) воде (36,0 мл, 9,0 об.) и перемешивали при -10 °C с последующим добавлением водного раствора метансульфоновой кислоты (5% раствор, 10,0 мл, 2,5 об.). Полученный раствор перемешивали при 0 °C в течение 5 минут, добавляли ДХМ (16,0 мл, 40,0 объемов) и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Органический слой отделяли и возвращали обратно в реакционный реактор, и в реактор добавляли предварительно охлажденную (5 °C) воду (36,0 мл, 9,0 об.) и водный раствор метансульфоновой кислоты (5% раствор, 13,2 мл, 3,3 об.). Смесь перемешивали в течение 8 минут и органический слой отделяли и промывали водой со льдом (2×42,7 мл, 2×10,5 об.). Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакуумной печи с получением желаемого продукта 3-(хлорметил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)бензилметансульфоната (соединение 5) (4,8740 г, 8,81 ммоль, выход 100 %).
Стадия 3
(S)-9-Гидрокси-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-6-он (соединение 5) (0,124 г, 0,418 ммоль) и N,N-диметилацетамид (1,0 мл, 4 об.) добавляли RBF в круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную магнитным мешальником и термопарой, и раствор обрабатывали ультразвуком. К раствору добавляли карбонат калия (0,114 г, 0,828 ммоль). В стеклянном сосуде объемом 20 мл соединение 5 (0,2263 г, 0,414 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1,5 мл, 6 об.) и полученный раствор медленно добавляли в реакционный сосуд RBF объемом 100 мл в течение часа. Реакционную смесь перемешивали при 800 об/мин в течение 11 часов, поддерживая температуру реакции на уровне 20 °C±3 °C. Медленно добавляли воду (3 мл, 10 об.) и перемешивали в течение 15±5 минут, чтобы погасить реакцию. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат (9 мл, 30 об.) и перемешивали в течение 15±5 минут. Полученную смесь переносили в делительную воронку и отделяли органическую фазу. Водный слой промывали этилацетатом (3×12 мл, 3×40 об.). Объединенные органические слои промывали полунасыщенным солевым раствором (1×9 мл, 1×30 об.) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием градиентом 0-70% этилацетата/гексана в течение 35 минут, с получением желаемого продукта (S)-9-((3-(хлорметил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)бензил)окси)-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо[ 5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-6-она (соединение 6) ( 0,1549 г, 0,212 ммоль, выход 51,2 %).
Стадия 4
В сухую круглодонную колбу (RBF) объемом 50 мл, оборудованную магнитным мешальником, термопарой и нагревательной манжетой, загружали (S)-9-((3-(хлорметил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)бензил)окси)-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо [5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-6-он (0,150 г, 0,195 ммоль). Добавляли N,N-диметилацетамид (3,0 мл, 6 объемов) и полученную смесь перемешивали при 20 °C ± 5 °C с получением прозрачного светло-коричневого раствора. К светло-коричневому раствору добавляли йодид калия (0,032 г, 0,195 ммоль), а затем карбонат калия (0,054 г, 0,390 ммоль). В стеклянном флаконе объемом 20 мл (S)-9-гидрокси-8-метокси-12a,13-дигидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-6-он (0,071 г, 0,234 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (2,0 мл, 4 об.). Полученный раствор медленно добавляли к реакционной смеси в RBF, и реакционный раствор становился коричневато-желтым. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при нагревании до 30 °C±3 °C, а затем охлаждали до 20 °C±5 °C.
К реакционной смеси добавляли деионизированную воду (6 мл, 20 об.) для гашения реакции и осаждения продукта. Продукт фильтровали, промывали деионизированной водой (2x3 мл, 10 об.) и повторно растворяли в дихлорметане (12 мл, 40 об.). Раствор дихлорметана смешивали с деионизированной водой (6 мл, 20 об.), и органическую фазу отделяли, промывали полунасыщенным солевым раствором (2×6 мл, 2×20 об.) и водой (2×6 мл, 2×20 об.). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до около 0,45 мл (1,5 об.). Неочищенный продукт очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% этилацетат/гексаны в течение 50 минут, затем увеличивают до 100% этилацетата в течение 5 минут с получением желаемого продукта (S)-8-метокси-9-((3-((((S)-8-метокси-6-оксо-11,12,12a, 13-тетрагидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-9-ил)окси)метил)-5-((2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)(2-метил-2-(метилдисульфанил)пропил)амино)бензил)окси)-12a,13-дигидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-a]индол-6-она (0,1033 г, 0,105 ммоль, выход 53,6%).
Стадия 5
TCEP (3,1 г) смачивали несколькими каплями воды. Насыщенный NaHCO3 (85 мл) добавляли до достижения pH 6,5. Свежеприготовленный 0,1 М фосфатный буфер (34 мл) доводили до pH 6,5 и затем добавляли к раствору TCEP. Соединение 7 (10,1 г) растворяли в ацетонитриле (588 мл) и MeOH (257 мл) и смешивали с раствором TCEP. Через 2 часа добавляли дополнительное количество TCEP (310 мг) (растворенного в растворе NaHCO3 и pH доводили до 6,5), и смесь перемешивали в течение около 2 часов. Добавляли ДХМ (1,3 л) и воду (600 мл). После разделения водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (250 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×250 мл) и выпаривали досуха с получением 9,6 г восстановленного соединения.
Восстановленное соединение (9,5 г) суспендировали в атмосфере аргона в 2-пропаноле (522 мл) и воде (261 мл) при комнатной температуре. К указанной выше суспензии добавляли бисульфит натрия (6,78 г) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., после чего получали прозрачный раствор. Желтоватый раствор фильтровали. Затем полученный раствор разбавляли водой (500 мл) и разделяли на две равные части по 593 г каждая. Их переносили в круглодонные колбы объемом 3 л, замораживали на бане с сухим льдом и лиофилизировали до получения сухого порошка (колбы выдерживали при температуре окружающей среды во время лиофилизации). Фракции на выходе обеспечили 7,2 г и 7,4 г соединения 8, соответственно в виде грязно-белого лиофилизированного порошка.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА | 2019 |
|
RU2807546C2 |
| НОВЫЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАМАТА | 2012 |
|
RU2600981C2 |
| Бензазепиновые соединения, конъюгаты и их применение | 2018 |
|
RU2780334C2 |
| ЦИКЛИЧЕСКИЕ (АЗА) ИНДОЛИЗИНКАРБОКСАМИДЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2010 |
|
RU2539574C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ПУРИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ | 2013 |
|
RU2655388C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОПИПЕРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2309147C9 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА | 2018 |
|
RU2779477C2 |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА | 2016 |
|
RU2746322C2 |
| γ-ДИКЕТОНЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ WNT/β-КАТЕНИНОВОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ | 2014 |
|
RU2680716C2 |
| НОВЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2434006C2 |
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IIA). Способ включает введение в реакцию соединения формулы (IA) с от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA). Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (IIB) из соединения формулы (IB). Предлагаемые способы позволяют селективно вводить один атома хлора в исходные диольные соединения с более высоким выходом и могут найти применение для получения синтетических предшественников димерных соединений бензодиазепина. 2 н. и 32 з.п. ф-лы, 19 ил., 4 пр.
(IIA) 
(IA)
(IIB) 
(IB)
1. Способ получения соединения формулы (IIA)
(IIA),
включающий введение в реакцию соединения формулы (IA)
(IA)
с от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIA).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента или 0,85 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIA) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IIIA)
(IIIA).
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVA)
7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитрет-бутил-азодикарбоксилата (DTAD).
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIA) и соединением формулы (а).
11. Способ по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIA) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
14. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIA) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.
15. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA):
(VIA);
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (VA)
iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IVA)
где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
16. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA)
(VIA);
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IIIA)
(IIIA); и
ii) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVA)
где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
17. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIA) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIA)
(VIA);
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIA) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (VA)
iii) введения в реакцию соединения формулы (VA) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIA)
(IIIA); и
iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIA) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVA)
где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
18. Способ получения соединения формулы (IIB)
включающий введение в реакцию соединения формулы (IB)
с от 0,6 до 1,0 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты с образованием соединения формулы (IIB).
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что используют от 0,7 до 0,8 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что используют 0,75 молярного эквивалента хлорангидрида циануровой кислоты.
21. Способ по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что реакцию проводят в DMF.
22. Способ по любому из пп. 18-21, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIB) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IIIB)
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVB)
24. Способ по п. 22 или 23, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIB) и соединением формулы (a) проводят в присутствии спирт-активирующего агента и азодикарбоксилата.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин и азодикарбоксилат выбирают из группы, состоящей из диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитрет-бутил-азодикарбоксилата (DTAD).
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин и азодикарбоксилат представляет собой диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат сначала смешивают вместе с образованием комплекса трифенилфосфин-азодикарбоксилат перед смешиванием комплекса с соединением формулы (IIB) и соединением формулы (а).
28. Способ по любому из пп. 23-27, отличающийся тем, что соединение формулы (IIIB) вводят в реакцию с соединением формулы (b) в присутствии основания.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
31. Способ по любому из пп. 23-30, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (IIIB) и соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия или йодида цезия.
32. Способ по любому из пп. 18-21, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB)
(VIB);
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (VB)
iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IVB)
33. Способ по любому из пп. 18-21, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB)
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (a)
с образованием соединения формулы (IIIB)
iii) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVB)
где X1 представляет собой эфир сульфокислоты.
34. Способ по любому из пп. 18-21, дополнительно включающий стадии:
i) введения в реакцию соединения формулы (IIB) с сульфирующим агентом с образованием соединения формулы (VIB)
(VIB);
ii) введения в реакцию соединения формулы (VIB) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (VB)
iii) введения в реакцию соединения формулы (VB) с имин-восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IIIB)
iv) введения в реакцию соединения формулы (IIIB) с соединением формулы (b)
с образованием соединения формулы (IVB).
| Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами | 1924 |
|
SU2017A1 |
| L.D | |||
| LUCA et al., An Efficient Route to Alkyl Chlorides from Alcohols Using the Complex TCT/DMF, ORGANIC LETTERS, 2002, Vol | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Ветряный двигатель | 1922 |
|
SU553A1 |
| Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами | 1924 |
|
SU2017A1 |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ | 2012 |
|
RU2621035C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛХЛОРИДА | 2013 |
|
RU2539658C1 |
