СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С BRCA-АССОЦИИРОВАННЫМ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНЫМ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2024 года по МПК A61B17/00 A61K31/407 A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно онкомаммологии, химиотерапии. Может быть использовано для лечения больных с BRCA-ассоциированным трижды негативным местнораспространенным раком молочной железы (РМЖ).

BRCA-ассоциированный трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) считается одним из самых агрессивных подтипов РМЖ при высокой химиочувствительности [Jiang Y. Genomi cand Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: SubtypesandTreatmentStrategies / Y. Jiang, D. Ma, C. Suo, J. Shietal. // Cancer Cell. - 2019. - Vol.35 (3). - P. 428 -440]. Нарушение экспрессии рецепторов прогестерона (PR) и эстрогена (ER), а также рецептора человеческого фактора роста 2 (HER2neu) при наличии мутации BRCA1/2 делает данный вид опухоли непригодным для антигормональной или таргетной терапии, оставляя химиотерапевтическое лечение в качестве эффективной терапии.

Неоадъювантная лекарственная терапия может дать хороший ответ, а также приводить к благоприятному долгосрочному прогнозу у пациентов с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ. При назначении в качестве неоадъювантной терапии стандартная схема химиотерапии, включающая антрациклин-таксановый режим, приводит к полному патологическому ответу (pCR) у 30-50% пациентов, что дает предпосылки к долгосрочному прогнозу по сравнению с пациентами, достигшими частичного патоморфологического ответа (pPR) [Cortazar Р, Zhang L, Untch M, et al: Pathological completere sponse and long-term clinical benefitin breastcancer: The CTNeoBC pooled analysis // Lancet 384:164-172,2014; von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al: Definition and impact of pathologic completere sponse on prognosi safter neoadjuvant chemotherapy in variousintrinsic breast cancer sub types // J Clin Oncol 30:1796-1804, 2012].

Отличительные результаты при применении системной терапии у больных с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ в сочетании с препаратами платины показали наилучший результат по достижению pCR [Tutt A, Tovey Н, et al: Carboplatin in BRCAl/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. // Nat Med. 2018 May;24(5):628-637; Loibl S, et al: Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):497-509]. Механизм действия препаратов платины заключается в образовании двуцепочечных разрывов ДНК путем образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями, что приводит к образованию внутри- и межнитевых сшивок [Siddik, Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance / Z.H. Siddik // Oncogene. - 2003. - T. 22. - №47. - C. 7265 - 7279].

Противоопухолевый антибиотик митомицин, биологическая активность которого связана с образованием как межцепочечных, так и внутрицепочечных поперечных связей ДНК, до сегодняшнего дня применялся исключительно для лечения метастатического ТНРМЖ (мТНРМЖ). Хоть и комбинация митомицина с антрациклинами приводила к столь значимой частоте pCR (59%), от данной схемы необходимо было отказать из-за столь высокой кардиотоксичности [Amiel SA, Stewart JF, Earl HM, Knight RK, Rubens RD. Adriamycin and mitomycin С as initial chemotherapy for advanced breast cancer // Eur J Cancer Clin Oncol. 1984;20(5):631-634. Villani F, Comazzi R, Lacaita G, et al. Possible enhancement of the cardiotoxicity of doxorubicin when combined with mitomycin С // Med Oncol Tumor Pharmacother. 1985;2(2):93-97].

Имеется множество работ (к примеру, патент РФ №2648959) посвященных лечению ТНРМЖ, однако нигде нет упоминания о наследственной мутации.

Известно применение сочетания препаратов платины с митомицином при BRCA- ассоциированным раке яичника, продемонстрировавшее уменьшение опухолевой массы и полной хирургической циторедукции у всех пациентов данной когорты [Gorodnova TV, Kotiv KB, Ivantsov AO, et al. Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Cisplatin Plus Mitomycin С in BRCA1-Mutated Ovarian Cancer // Int J Gynecol Cancer. 2018;28(8):1498-1506]. Однако достижения полного регресса опухоли отмечено не было.

Работы, посвященные применению митомицина в сочетании с препаратом платины в неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) у больных с BRCA-ассоциированным местнораспространенным ТНРМЖ, в современной литературе отсутствуют.

Технический результат изобретения заключается в увеличении частоты достижения pCR у больных с BRCA-ассоциированным местнораспространенным ТНРМЖ при меньшем курсе системной терапии по сравнению со стандартной химиотерапией при допустимой токсичности.

Указанный технический результат достигается в способе комбинированного лечения больных с BRCA-ассоциированным трижды негативным местнораспространенным раком молочной железы, включающем неоадъювантную полихимиотерапию (НАХТ) с клинической ее оценкой и последующим хирургическим лечением, в котором на этапе НАХТ выполняют 4 цикла лекарственной терапии препаратами митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней с клинической оценкой НАХТ после 2 и 4 циклов.

Способ иллюстрируется фиг.1-6, где представлены результаты исследования молочной железы в клинических примерах 1-3 до проведения системной терапии и после проведения системной терапии.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

После оценки клинических показателей для допуска на проведение системной терапии, пациенту вводят раствор надропарин кальция (Nadroparincalcium*) 2850-5700 ME анти-Ха активности 1 раз в сутки подкожно - 0.3 ME (анти-Ха)/мл, за 1 час до химиотерапии таблетку оланзапина 5 мг peros + фосапрепитант 150 мг + 200 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, за 30 мин до химиотерапии ондансетрон 8 мг + дексаметазон 12 мг + 500 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, 1000 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, цисплатин (100 мг/м²) + 1000 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, ондансетрон 8 мг + 100 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, митомицин (10 мг/м2) + 100 мл 0.9% физ. раствора в/в капельно, маннитол в/в капельно медленно, раствор фриостерина 1000ml в/в капельно.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка М. 41 год. ВКСА1(C61G)-ассоциированный рак правой молочной железы CT2N1M0.

Гистологическое заключение: Трепан-биоптаты: инвазивная неспецифицированная (NST) карцинома молочной железы G3 (3+3+3), внутрипротоковый компонент не обнаружен. Лимфоваскулярная инвазия не выявлена. ИГХ: ER - 0 б, PR - 0 б, HER2 - 0, Ki67 - 75%.

Из анамнеза: Самостоятельно обнаружила образование в 03-04.2021 г. Обратилась к врачу по месту жительства, выполнила УЗИ молочных желез -фиброаденома правой молочной железы, BI-RADS 3, рекомендовано наблюдение. Обратила внимание на рост образования в июле 2021 г.

Маммография: на границе наружных квадрантов определяется опухоль 21*14 мм с крупнобугристыми, четкими контурами.

УЗИ молочных желез с эластографией: в правой молочной железе на 8-9 часах, в средней зоне, определяется образование неправильной формы, размерами -23×21×27 мм. Регионарные лимфоузлы: Правые аксиллярные лимфоузлы - с нарушением кортико-медуллярной дифференцировки. Размеры составляют 12×7 мм.

ОФЭКТ-КТ молочных желез: на границе наружных квадрантов правой молочной железы определяется узловое образование с неровным контуром размерами до 29×25×24 мм. В правой подмышечной области отмечаются лимфоузлы с нарушенной кортико-медуллярной дифференцировкой, размерами до 14×9 мм, с повышенной фиксацией препарата.

КТ ОГК и ОБП с контрастом: КТ- картина Са правой молочной железы, метастазы в правые подмышечные лимфоузлы. Данных за метастазы ОГК и ОБП нет.

УЗИ малого таза: Аденомиоз.

Остеосцинтиграфия: Сцинтиграфических данных о наличии метастатического поражения скелета не получено.

Молекулярно-генетический анализ на наличие мутации BRCA 1/2: обнаружена мутация BRCA1 (C61G)

Местный статус: Молочные железы правильно развиты, контуры не изменены, симметричные. Сосково-ареолярные комплексы не изменены. Соски выстоят, выделений на момент осмотра нет. Правая молочная железа: контуры изменены за счет выбухания на границе наружных квадрантов, где при пальпации определяется плотное бугристо узловое образование до 2,5 см, с нечеткими контурами, связанное с окружающими тканями. Левая молочная железа: узловых образований не определяется. Аксиллярные лимфатические узлы справа - единичный плотный лимфатический узел до 1,5 см, слева -единичный эластичный лимфатический узел до 1,0 см. Надключичные лимфатические узлы не определяются.

Пациентки был проведено 4 цикла НАПХТ по схеме: митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней.

Контрольное обследование: ОФЭКТ-КТ молочных желез: отмечается полный метаболический регресс изменений правой молочной железы: при настоящем исследовании в правой молочной железе узловых образований и технетрил-позитивных очагов в пределах разрешающей способности метода (5-8 мм) не обнаружено.

В подмышечной клетчатке справа отмечается восстановление структуры и уменьшение размеров лимфатических узлов, наибольший до 11×4 мм (ранее до 11×7 мм).

Маммография: в верхненаружном квадранте железы сохраняется узловое образования с нечеткими неровными контурами размером 13×11 мм (при исследовании от 17.01.2022 г. = 18×12 мм).

УЗИ молочных желез с эластографией: В правой молочной железе на 8-9 часах, в средней зоне, определяется образование неправильной формы, размерами - 13×4×11 мм (ранее 15×9×13 мм; ранее 23×21×27 мм). Регионарные лимфоузлы: Правые аксиллярные лимфоузлы - с полным восстановлением кортико-медуллярной дифференцировки. Размеры составляют 14×4 мм (12×7 мм).

Пациентке было проведено хирургическое лечение: органосохраняющая операция правой молочной железы с биопсией сигнального лимфатического узла.

Послеоперационное гистологическое заключение: резидуальная инвазивная неспецифицированная карцинома правой молочной железы G3 (3+3+2) 5 мм в наибольшем измерении. Внутрипротоковый компонент отсутвует. Клеточность опухоли 80%. Лимфоваскулярная инвазия не выявлена. Края резекции вне опухоли.3 исследованных аксиллярных лимфоузла (из них 2 сигнальных) без метастазов. Степень регресса опухоли по Miller&Payne 2. RCBclass-II, RCBindex 1.772. ypT1bNO ICD-Ocode 8500/3 HER2: Образец окрашивания: Слабое неполное мембранное окрашивание более 10% опухолевых клеток; ИГХ-реакция: 1+ баллы; Оценка сверхэкспрессии HER2: Негативная Рецепторы эстрогенов, %: 0; (0+) = 0; Рецепторы прогестерона, %: 0; (0+) = 0; KI67: 90%

Назначено адъювантное лечение согласно клиническим рекомендациям Плановое обследование через 1 год: данных за рецидив, прогрессирования нет. Результаты способа иллюстрируются фиг.1-2, где: на фиг.1 - до проведения системной терапии; на фиг.2 - после проведения системной терапии.

Пример 2. Пациентка Ш. 45 лет. BRCA1(с5251С>Т)-ассоциированный рак правой молочной железы (c)T2N3M0 (G3, ER - 0, PR -0, HER2-0Tp, Ki67 95%).

Гистологическое заключение: инвазивный протоковый рак G3, ER - 0, PR -0, HER2-0Tp, Ki67 95%.

Из анамнеза: самостоятельно обнаружила образование в правой молочной железе в марте 2022 г, прошла обследование:

КТ ОГК, ОБП, ОМТ - данных за отдаленные метастазы нет

УЗИ ОМТ: без патологии

Маммография: в правой железе в верхненаружном квадранте выявляется узловое образование с нечеткими неровными контурами размерами ~ 44×36 мм неоднородной структуры за счет участков различной плотности и точечных кальцинатов. В подмышечной клетчатке обеих молочных желез в пределах р-снимка визуализируются лимфатические узлы различной плотности.

УЗИ молочных желез с эластографией: в правой молочной железе на 9-10 часах, в периферической зоне, определяется гетероэхогенное образование размерами -35×29×36 мм, неправильной формы, вертикальной ориентации, с нечеткими неровными контурами, неоднородной структуры за счет чередующихся по эхогенности участков. Регионарные лимфоузлы справа: Аксиллярные лимфоузлы - отмечается нарушение кортико-медуллярной дифференцировки у 3 лимфоузлов. Размеры наибольшего 18×11 мм. Подключичные лимфоузл-единичный лимфоузел с утолщением кортикального слоя, размерами 11×7 мм, ворота смещены. Надключичные лимфоузлы не изменены. Парастернальные лимфоузлы не визуализируются. ОФЭКТ-КТ молочных желез: в центральном отделе правой молочной железы ближе к грудной стенке выявляется узловое образование с нечетким контуром, неоднородной структурой за счет наличия более плотных участков, сцинтиграфическими размерами 26×23 мм. В подмышечной клетчатке справа, в том числе субпекторально и по направлению к подключичной зоне, визуализируются лимфатические узлы с неравномерно утолщенным кортикальным слоем до 6 мм, также единичные с солидной структурой, размерами до 21×10 мм.

Остеосцинтиграфия: Сцинтиграфических данных за наличие метастатического поражения скелета не получено.

Молекулярно-генетический анализ методом NGS на BRCA мутации: обнаружена мутация BRCA 1 с5251С>Т.

Местный статус: Молочные железы правильной формы, соски не втянуты, выделений нет. В правой молочной железе в верхне-наружном квадранте определятся инфильтрат без четких контуров, размерами 35×30, связанный с подкожно-жировой клетчаткой. Регионарные л/у: справа: в аксиллярной зоне определяются несколько плотных, увеличенных л/у до 1 см в диаметре, смещаемые, безболезненные. Слева: не определяются. Остальные л/у не определяются.

Пациентки был проведено 4 цикла НАПХТ по схеме: митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней.

Контрольное обследование: ОФЭКТ-КТ молочных желез: отмечается дальнейшее уменьшение размеров узлового образования с неоднородной структурой в центральном отделе правой молочной железы с 27×13 мм до 15×7 мм (измерено в Ах проекции на КТ сканах), со снижением фиксации РФП до фонового уровня - 1.2. Частичный регресс вторичных изменений в правом подмышечном лимфоузле. Полный регресс вторичных изменений в других подмышечных лимфоузлах справа и в правых подключичных лимфоузлах.

Маммография: в правой молочной железе в верхненаружном квадранте узловое образование убедительно не выявляется (ранее при исследовании от 07.07.2022 г. ~ 33×28 мм).

УЗИ молочных желез с эластографией: в правой молочной железе на 9-10 часах, в периферической зоне, сохраняется гетероэхогенное образование размерами не менее 20×8×17 мм (ранее 28×12×21 мм, ранее 35×29×36 мм). Аксиллярные лимфоузлы - отмечается нарушение кортико-медуллярной дифференцировки у 1 лимфоузла - зона локального расширения коркового слоя 8×5×7 мм (ранее у 2 лимфоузлов: один 7×4 мм с равномерным расширением коркового слоя и узкими воротами, у второго локальное расширение коркового слоя 7×4 мм). Подключичные лимфоузлы не изменены.

Пациентке было проведено хирургическое лечение: радикальная мастэктомия справа, профилактическая мастэктомия слева. Послеоперационное гистологическое заключение: в ткани правой молочной железы участок бесклеточного фиброза 6x5 мм, вероятно, ложе опухоли. На остальном протяжении в ткани железы участок аденоза 24×18 мм. 14 аксиллярных лимфоузлов без метастазов, в двух из них участки фиброза и липоматоза. RCB - pCR. ypT0N0.

Плановое обследование через 1 год: данных за рецидив, прогрессирования нет.

Результаты способа иллюстрируются фиг.3-4, где: на фиг.3 -до проведения системной терапии; на фиг.4 - после проведения системной терапии.

Пример 3. Пациентка Ф. 54 год. BRCA1(5382insC)-ассоциированный рак правой молочной железы (c)T2N0M0.

Гистологическое заключение: инвазивная карцинома молочной железы, неспецифический тип, G3, с массивными некрозами. ER - 0, PR - 0, HER2neu -отр, Ki67 - 95%

Из анамнеза: самостоятельно обнаружила образование в правой молочной железе. Прошла обследование по месту жительства

УЗИ молочных желез с эластографией - в верхне-наружном квадранте правой молочной железы гипоэхогенное образование размерами 20×17,3×18 мм.

С обеих сторон лоцируются увеличенные до 12×8 мм аксиллярные ЛУ с расширением субкапсулярного синуса.

Маммография: справа на границе наружных квадрантов, на расстоянии 13 см от соска - объемное образование гипердесной плотности до 2,35 см в диаметре, с неровными, нечеткими контурами.

УЗИ ОМТ - Патологические образования не определяются. Остеосцинтиграфия: Сцинтиграфических данных о наличии метастатических очагов в скелете не получено.

ОФЭКТ-КТ молочных желез, ОГК и ОБП - в нижне-наружном квадранте правой молочной железы определяется узел с нечетким неровным контуром, неоднородной структуры за счет жидкостного компонента, размерами 28×22 мм. Данных за макропоражение подмышечных лимфоузлов не получено. При ОФЭКТ-КТ органов грудной, брюшной полости данных за МТС не получено.

Молекулярно-генетический анализ на наличии мутации BRCA 1/2: обнаружена мутация BRCA1 5382insC (c.5266dupC).

Местный статус: Молочные железы развиты правильно. В левой молочной железе патологические образования не пальпируются. В правой молочной железе на границе наружных квадрантов пальпируется безболезненное образование размером до 2,5 см. Периферические лимфатические узлы интактны.

Пациентке был проведено 4 цикла НАПХТ по схеме митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней.

Контрольное обследование:

ОФЭКТ-КТ молочных желез: - отмечается полный метаболический регресс изменений правой молочной железы: при настоящем исследовании в правой молочной железе узловых образований и технетрил-позитивных очагов в пределах разрешающей способности метода (5-8 мм) не обнаружено. В подмышечной клетчатке справа отмечается восстановление структуры и уменьшение размеров лимфатических узлов, наибольший до 11×4 мм (ранее до 11×7 мм).

Маммография: на границе наружных квадрантов выявляется узловое образование с нечеткими неровными контурами прежними размерами 20×19 мм неоднородной структуры за счет участков различной плотности (в динамике по сравнению с исследованием от 21.03.2022 г., отмечается снижение Rg-плотности).

УЗИ молочных желез с эластографией: в правой молочной железе на 9-10 часах образование с нечеткими неровными контурами, размерами 13×7×7 мм. (ранее 14×11×14 мм (ранее 20×17×18 мм). Данные за вторичное поражение лимфоузлов не получены.

Пациентке было проведено хирургическое лечение: мастэктомия справа с биопсией сигнального лимфатического узла.

Послеоперационное гистологическое заключение: Ткань правой молочной железы с участком фиброза 1,2×3 см, с умеренной лимфогистиоцитарной инфильтрацией и скоплениями пенистых макрофагов (вероятно, ложе опухоли). Сосок обычного строения. 4 аксиллярных лимфоузлов (в том числе в остатке от срочного исследования) без метастазов и признаков лечебного патоморфоза. RCB - pCR. ypT0N0

Плановое обследование через 1 год: данных за рецидив, прогрессирования нет. Результаты способа иллюстрируются фиг.5-6, где: на фиг.5 - до проведения системной терапии; на фиг.6 - после проведения системной терапии.

В настоящее время способ, примененный на 3 пациентках, показал его высокую эффективность.

Способ позволяет увеличить частоту достижения pCR у больных с BRCA-ассоциированным местнораспространенным ТНРМЖ при 4-кратном сокращении курса системной терапии по сравнению со стандартной химиотерапией при допустимой токсичности.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с BRCA-ассоциированным трижды негативным местнораспространенным раком молочной железы (ТНРМЖ). Способ включает неоадъювантную полихимиотерапию (НАХТ) с клинической ее оценкой и последующим хирургическим лечением. На этапе НАХТ выполняют 4 цикла лекарственной терапии препаратами митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней с клинической оценкой НАХТ, представляющей собой ОФЭКТ-КТ молочных желез, маммографию и УЗИ молочных желез с эластографией, после 2 и 4 циклов. Использование изобретения позволяет увеличить частоту достижения полного патологического ответа (pCR) у больных с BRCA-ассоциированным местнораспространенным ТНРМЖ при 4-кратном сокращении курса системной терапии. 6 ил., 3 пр.

Способ комбинированного лечения больных с BRCA-ассоциированным трижды негативным местнораспространенным раком молочной железы, включающий неоадъювантную полихимиотерапию (НАХТ) с клинической ее оценкой и последующим хирургическим лечением, отличающийся тем, что на этапе НАХТ выполняют 4 цикла лекарственной терапии препаратами митомицин медак 10 мг/м² в сочетании с цисплатином 100 мг/м² 1 раз в 28 дней с клинической оценкой НАХТ, представляющей собой ОФЭКТ-КТ молочных желез, маммографию и УЗИ молочных желез с эластографией, после 2 и 4 циклов.