Способ лечения генитоуринарного менопаузального синдрома Российский патент 2025 года по МПК A61K38/09 A61K36/00 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для восстановления морфофункционального состояния вульвовагинальной зоны и улучшения качества жизни пациенток пери- и постменопаузального возраста с проявлениями генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС).

В перименопаузе происходит постепенное угасание функции яичников и снижение количества вырабатываемых ими половых гормонов. Это отражается на организме женщины в целом, но особое влияние дефицит оказывает на мочеполовую систему, где содержится максимальное количество эстрогеновых рецепторов (базальный и парабазальный слой влагалищного эпителия, эндотелий сосудов влагалища, кожа и поперечнополосатые мышцы промежности, уретра и стенка мочевого пузыря).

При развитии гипоэстрогении нарушается пролиферация эпителия и ухудшается кровоснабжение влагалища [Sarmento ACA, Costa APF, Vieira-Baptista P, Giraldo PC, Eleutério J Jr, Gonçalves AK. Genitourinary Syndrome of Menopause: Epidemiology, Physiopathology, Clinical Manifestation and Diagnostic. - doi: 10.3389/frph.2021.779398. - Text: electronic // Front Reprod Health. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36304000/. - date of publication: 2021 Nov 15.]. На фоне снижения интенсивности кровотока в половых органах развивается ишемия, а затем атрофия эпителиальных и мышечных структур, в процессе чего происходит утрата соединительнотканных структур (волокон эластина, коллагена). Нарушение метаболизма коллагеновых волокон (изменение соотношения коллагенов I и III типов) является важным аспектом патогенеза ГУМС [Chen Y.S., Wang X.J., Feng W., Hua K.Q. Advanced glycation end products decrease collagen I levels in fibroblasts from the vaginal wall of patients with POP via the RAGE, MAPK and NF-κB pathways. - doi: 10.3892/ijmm.2017.3097. - Text: electronic // Int J Mol Med - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28849117/. - date of publication: 2017 Aug 11]. Их синтез осуществляют фибробласты, которые также участвуют в синтезе фибриллярных (эластин, фибронектин) и структурных (гликопротеины и протеогликаны) белковых компонентов межклеточного матрикса [Stephens P., Genever P. Non-epithelial oral mucosal progenitor cell populations. - doi: 10.1111/j.1601-0825.2006.01314.x. - Text: electronic // Oral Dis. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17241423/. - date of publication: 2007 Jan].

В условиях дефицита эстрогенов и прогестерона происходит элиминация лактобактерий и начинают преобладать условно-патогенные микроорганизмы, в результате чего возникают рецидивирующие дисбиозы и вагиниты [Waetjen LE, Crawford SL, Gajer P, Brooks MM, Gold EB, Reed BD, Hess R, Ravel J. Relationships between the vaginal microbiota and genitourinary syndrome of menopause symptoms in postmenopausal women: the Study of Women's Health Across the Nation. - doi: 10.1097/GME.0000000000002263. - Text: electronic // Menopause. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37788422/. - date of publication: 2023 Oct 2; Brotman RM, Shardell MD, Gajer P, Fadrosh D, Chang K, Silver MI, Viscidi RP, Burke AE, Ravel J, Gravitt PE. Association between the vaginal microbiota, menopause status, and signs of vulvovaginal atrophy. - doi: 10.1097/GME.0000000000001236. - Text: electronic // Menopause. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24080849/. - date of publication: 2018 Nov].

В итоге пациентки испытывают сухость, жжение и дискомфорт в области влагалища и вульвы, боли при половом акте, кровоточивость, рецидивирующие воспалительные процессы, а также учащенное мочеиспускание и недержание мочи. Частота клинических проявлений атрофии составляет 40-57% в постменопаузальном возрасте, а у 41% женщин в возрасте 50-79 лет есть хотя бы один из подобных симптомов [Angelou K, Grigoriadis T, Diakosavvas M, Zacharakis D, Athanasiou S. The Genitourinary Syndrome of Menopause: An Overview of the Recent Data. doi: 10.7759/cureus.7586. - Text: electronic // Cureus. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32399320/. - date of publication: 2020 Apr 8].

В настоящее время для воздействия на атрофию существует несколько вариантов лечения: традиционная локальная гормонотерапия препаратами на основе эстриола, назначение оспемифена и окситоцина, инъекционное введение препаратов гиалуроновой кислоты, свежезамороженной плазмы и коллагена, использование лубрикантов и увлажняющих гелей, применение лазерных технологий и радиочастотной терапии.

Применение препаратов на основе эстриола патогенетически обосновано, оказывает положительное влияние на эпителий влагалища и кровоснабжение вагинальной стенки, однако, имеет ряд ограничений по применению (злокачественные опухоли, наличие тромбозов в анамнезе, а также страх и нежелание пациентки использовать гормональные препараты - гормонофобия) [Макацария А.Д., Блинов Д.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. Лечение эстриолом вульвовагинальной атрофии в постменопаузе: обновление научных данных. 2014-2018 гг.. - DOI: 10.17749/2313-7347.2019.13.227-238. - Текст: электронный // Акушерство, Гинекология и Репродукция. - [Электронный ресурс]. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?ysclid=lrdkofpjd9420608554&id=417636832019 (Дата обращения: 23.11.23г.); Diedrich CM, Kastelein AW, Verri FM, Weber MA, Ince C, Roovers JPWR. Effects of topical estrogen therapy on the vaginal microcirculation in women with vulvovaginal atrophy. - doi: 10.1002/nau.23977. - Text: electronic // Neurourology and Urodynamics. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30947367/. - date of publication: 2019 Apr 4].

Гормональной альтернативой вагинальным эстрогенам является применение селективного модулятора рецепторов эстрогена (SERM) - оспемифена. Ряд исследований показывают, что он эффективен и безопасен при лечении вульвовагинальной атрофии за счет положительного влияния на эпителиальный состав и уменьшения pH влагалища [Pingarrón Santofímia C, Lafuente González P, Guitiérrez Vélez MDC, Calvente Aguilar V, Poyo Torcal S, Terol Sánchez P, Palacios S. Long-term use of ospemifene in clinical practice for vulvo-vaginal atrophy: end results at 12 months of follow-up. - doi: 10.1080/09513590.2022.2083103. - Text: electronic // Gynecol Endocrinol. - [Electronic resource]. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35670533/. - date of publication: 2022 Jun 7]. Однако, данный препарат можно применять лишь кратковременно ввиду того, что могут наблюдаться побочные реакции: приливы, мышечные спазмы и головные боли, а также повышение риска рака эндометрия, инсульта, тромбоза глубоких вен [European Medicines Agency. CHMP summary of positive opinion for senshio [cited 01 Oct 2019]. - [Electronic resource].URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002780/WC500177633.pdf (date of treatment: 20.11.2023г.].

Авторы патента RU 2636619 от 24.11.2017 предложили лечение атрофических изменений при ГУМС с учетом состояния биоценоза влагалища, где к классической гормональной терапии эстриолом были добавлены культуры лактобацилл и прогестерон в составе препарата триожиналь. На данный момент данный препарат недоступен в Российской Федерации.

Также известен «Способ лечения кольпита», описанный в патенте RU №2218163 от 10.12.2003 г. Авторы предлагают введение озонокислородной смеси в полость влагалища при одновременном увлажнении слизистой влагалища озонированной мелкодисперсной взвесью. Озонотерапия способна корригировать метаболические расстройства, стимулировать систему антиоксидантной защиты, улучшать трофику и регенерацию тканей, в том числе за счет усиления микроциркуляции и активизации процессов тканевого дыхания, улучшения кислородтранспортной функции крови и ее реологических свойств, однако, с учетом отсутствия воздействия на основные звенья патогенеза, возможен недостаточный или непродолжительный эффект от лечения.

В литературе описывается опыт лечения ГУМС с использованием гидролизата плаценты в виде инъекций в дополнение к основной гормональной терапии [Возможности гидролизата плаценты человека в комплексном лечении симптомов генитоуринарного синдрома в постменопаузе // Гинекология. 2017. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-gidrolizata-platsenty-cheloveka-v-kompleksnom-lechenii-simptomov-genitourinarnogo-sindroma-v-postmenopauze (дата обращения: 11.03.2024).]. Авторами данного изобретения (RU 2 710 015 C1 от 24.12.2019 года) предлагается инъекционное введение гидролизата плаценты перинеально и по передней брюшной стенки по определенной схеме в течение 2 месяцев, как для коррекции местных проявлений ГУМС, так и для лечения климактерического синдрома. Аминокислоты, представляющие состав препарата, влияют на экспрессию генов, создают оптимальную физиологическую скорость деления клеток, регулируют межклеточные взаимодействия и нормализуют метаболические процессы, препарат безопасен в использовании. Препятствием к использованию может стать необходимость в частом введении препарата в несколько точек и риски возникновения осложнений инвазивных вмешательств, связанных с инъекциями. Кроме того, терапия гидролизатом плаценты весьма дорогостоящая.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому нами способу лечения проявлений атрофического вагинита при ГУМС по механизму действия и достигаемому результату является способ, описанный в патенте RU2646453. При данном способе женщинам вагинально и перинеально путем инъекции вводят обьемообразующие гели, созданные на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты различной плотности от 10 до 25 мг/г и антиоксидантов, например маннитол, сорбитол и др., имплантацию проводят в нижнюю треть влагалища, в заднюю спайку, заднюю треть малых половых губ и преддверие влагалища. Метод показал свою эффективность, поскольку гиалуроновая кислота обладает рядом положительных свойств, необходимых в коррекции состояния. К недостаткам данного метода лечения можно отнести необходимость использования инфильтрационной или аппликационной анестезии и возможные связанные с ней осложнения, а на фоне проведения инъекции препарата увеличиваются риска инфицирования, травматизации слизистой.

В целом, ввиду ограниченных возможностей и некоторых недостатков вышеописанные способы лечения не всегда позволяют достичь адекватного восстановления структуры стенки влагалища и улучшения качества жизни пациентки. Кроме того, некоторые из предложенных вариантов лечения является потенциально небезопасными. В связи с этим имеется необходимость поиска новых подходов к решению данной проблемы.

Задачей настоящего изобретения стало повышение эффективности в лечении проявлений атрофии влагалища на фоне генитоуринарного менопаузального синдрома и улучшение качества жизни женщин.

Техническим результатом настоящего изобретения является восстановление морфофункциональных характеристик влагалищной стенки, улучшение качества жизни пациенток с ГУМС, в том числе за счет длительного эффекта лечения.

Технический результат достигается тем, что назначают на 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь, затем назначают Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза.

Способ поясняется фигурой 1, на которой показана схема назначения, где «C+Э» - одновременное назначение препаратов Суперлимф 10 ЕД и Эстрогиал плюс, «Э» - назначение препарата Эстрогиал плюс.

Способ используют следующим образом:

Пациентке с генитоуринарным менопаузальным синдромом назначают на 20 дней одновременный прием препаратов Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально в течение 20 дней и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь. Затем назначают Эстрогиал плюс на 21 день и далее через день в течение двух недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза. Как видно на фигуре, общая продолжительность лечения составляет 7 недель (49 дней).

Суперлимф представляет собой секретом мононуклеаров периферической крови, естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, универсальных модуляторов иммунной системы. В соответствии с составом и механизмами действия Суперлимф является антимикробным препаратом, иммуномодулятором и репарантом. Препарат обладает противовирусным и противомикробным действием, стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов), активирует фагоцитоз, индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствуя гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Препарат обладает антиоксидантной активностью, повышает эффективность воспалительной реакции, стимулирует регенерацию и восстановление эпителия.

Эстрогиал Плюс представляет собой комбинацию гиалуроновой кислоты и комплекса фитоэстрогенов. Препарат обладает увлажняющим, антиоксидантным и противовоспалительным эффектами. За счет действия натриевой соли гиалуроновой кислоты в ткань проникает большее количество воды, вызывая ее гидратацию, повышение тургора, в сосуды влагалища мигрируют молекулы воды и электролиты, вызывая расширение сосудов и увеличивая приток крови к слизистой оболочке, что так же положительно влияет на синтез коллагена и эластина, улучшает защитные функции и процессы восстановления. Входящие в состав препарата фитоэстрогены (экстракт шишек хмеля, травы клевера и цветков календулы) оказывают антиоксидантное, противовоспалительное действие, увеличивают скорость регенерационных процессов в тканях, способствуя восстановлению и формированию эпителия в области повреждения. Фитоэстрогены положительно влияют на морфологию влагалища (подобно эстрогенам, т.к. воздействуют на разные типы эстрогеновых рецепторов).

Синергизм секретома мононуклеаров периферической крови, входящего в состав лекарственного препарата Суперлимф и гиалуроновой кислоты совместно с фитоэстрогенами, входящих в состав препарата Эстрогиал Плюс, заключается в потенцировании регенеративного процесса и образования коллагена смеси факторов секретома при обеспечении поддерживающего каркаса гиалуроновой кислоты, способствующего дифференцировке и миграции клеток и собственного регенеративного эффекта, а также увлажнению и увеличению количества кровеносных сосудов, обеспечивающего более свободное и глубокое проникновение в ткани факторов секретома, что приводит к выраженному ремоделированию влагалищной стенки при атрофии и функциональному восстановлению при поддержки необходимыми положительными эстрогеновыми эффектами фитоэстрогенов. Принимая во внимание часто сопутствующие атрофическому состоянию рецидивирующие воспалительные процессы вульво-вагинальной зоны, препарат Суперлимф реализует противовоспалительный эффект, тем самым «подготавливая» ткань к действию препарата Эстрогиал Плюс, создавая условия для более полной реализации его свойств и ощутимо усиливая его воздействие. Кроме того, компоненты, входящие в состав препарата Суперлимф, вызывают активную стимуляцию фибробластов, что в сочетании с гиалуроновой кислотой значительно усиливает регенеративный процесс, в результате чего образуется преимущественно «правильный» коллаген I и III типа, что повышает упругость и прочность вагинальной стенки.

Патогенетическое обоснование сочетания данных препаратов в нивелировании локальных проявлений ГУМС подтверждено нами в клинической практике. В частности, была проведена сравнительная оценка эффективности изолированного применения у 15 пациенток с симптомами вульвовагинальной атрофии препарата Эстрагиал Плюс по 1 свече вагинально на ночь в течение 3 недель (группа сравнения) и лечения по предложенному способу (основная группа). Все пациентки были комплаентны. Нежелательных побочных явлений отмечено не было. В основной группе купирование симптомов сухости, жжения, вагинального дискомфорта, диспареунии наблюдалось быстрее. Межрецидивный промежуток был вдвое больше.

Таким образом, данные препараты, входя в общую лечебную схему, обладают взаимопотенцирующим синергичным эффектом в случае совместного одновременного их назначения для нивелирования симптоматики ГУМС.

Примеры конкретного использования способа:

1. Пациентка К., 62 лет. Жалобы на сухость во влагалище, кровоточивость тканей, рецидивирующие желтоватые выделения из половых путей, которые беспокоят женщину в течение 3 лет. Постменопауза 7 лет.

Был проведен визуальный осмотр и pH-метрия влагалищных выделений, по данным которых Индекс Вагинального Здоровья (ИВЗ) составил 11 баллов. Выполнено цитологическое исследование соскоба со стенок влагалища, эпителиальная формула выглядела таким образом: базальные клетки - 5%, парабазальные - 34%, промежуточные - 47%, поверхностные - 14%, Индекс Кератинизации (ИК) - 14%. Для оценки состояния эпителия проводилось ультразвуковое исследование: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища составила 2,5 мм, а Индекс Резистентности сосудов (ИР) - 0,79, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 2,3 мм, а ИР - 0,75.

На основании результатов обследования после информированного добровольного согласия пациентки назначено на 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь, затем Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза. Общий курс лечения составил 49 дней. Побочных и нежелательных явлений отмечено не было.

После окончания лечения пациентка отметила, что увеличилось количество светлых слизистых выделений из половых путей, появилось чувство увлажненности, кровянистых выделений не наблюдалось. Через месяц после окончания лечения проведен контроль основных параметров. ИВЗ составил 19 баллов, эпителиальная формула: базальные клетки - 0%, парабазальные - 0%, промежуточные - 60%, поверхностные - 40%, Индекс Кератинизации (ИК) - 40%. По данным ультразвукового исследования так же была отмечена положительная динамика: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища увеличилась до 2,9 мм, а Индекс Резистентности сосудов (ИР) снизился до 0,68, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 2,8 мм, а ИР - 0,67.

По истечении 3-х месяцев эффект от лечения сохранялся на прежнем уровне.

2. Пациентка Х., 47 лет, предъявляет жалобы на сухость во влагалище, боли при половой жизни, желтоватые выделения из половых путей в течение 1 года. В анамнезе лапаротомия, надвлагалищная ампутация матки с маточными трубами, выполненная по поводу миомы матки больших размеров. Хирургическая менопауза 1 год.

При обследовании: ИВЗ - 14 баллов. Цитологическое исследование соскоба со стенок влагалища: базальные клетки - 0%, парабазальные - 0%, промежуточные - 70%, поверхностные - 30%, Индекс Кератинизации (ИК) - 30%. Для оценки состояния эпителия проводилось ультразвуковое исследование: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища составила 2,0 мм, а Индекс Резистентности сосудов (ИР) - 0,59, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 1,5 мм, а ИР - 0,79.

Лечение по предложенному способу. Назначено на 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь, затем Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза. Общий курс лечения составил 49 дней. Переносимость лечения хорошая, во время и после лечения не отмечались нежелательные побочные эффекты.

Через 1 месяц после окончания терапии объективно отмечено улучшение состояния влагалища: ИВЗ - 23 балла, эпителиальная формула 0-0-60-40, ИК - 40%. По данным УЗИ: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища - 2,4 мм, а Индекс Резистентности сосудов (ИР) - 0,6, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 2,2 мм, а ИР - 0,65.

Субъективно пациентка отметила улучшение качества жизни в виде устранения сухости половых органов, отсутствие болей и неприятных ощущений при половой жизни. Эффект сохранялся 3,5 мес.

3. Пациентка С., 73 лет, жалобы на сухость половых органов, повышенная кровоточивость тканей влагалища на протяжении 15 лет. Из анамнеза: выполнена лапаротомия в объеме экстирпации матки с маточными трубами по поводу миомы матки больших размеров, хирургическая постменопауза более 23 лет. Пациентка ранее не получала лечения, а также выражала нежелание использовать гормональную терапию.

При обследовании: ИВЗ - 9 баллов. Эпителиальная формула: базальные клетки - 9%, парабазальные - 50%, промежуточные - 20%, поверхностные - 21%, ИК - 21%. По данным УЗИ: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища составила 1,9 мм, а ИР - 0,77, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 1,6 мм, а ИР - 0,78.

Назначено лечение по предложенному способу: на 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь, затем Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза. Общий курс лечения составил 49 дней. Лечение переносила без особенностей, побочных эффектов не отмечала.

Через 1 месяц после окончания терапии пациентка отмечает улучшение качества жизни, появление светлых слизистых выделений и чувства увлажненности половых органов. Также были проведены контрольные исследования по всем параметрам через 1 и 3 мес. Получили позитивные результаты. ИВЗ - 20 баллов, эпителиальная формула 0-0-60-40, ИК - 40%. По данным УЗИ: толщина эпителия на уровне верхних отделов влагалища - 1,9 мм, а ИР - 0,61, толщина эпителия на уровне нижних отделов - 2,0 мм, а ИР - 0,79.

Результат от лечения сохраняется также спустя 3,5 месяца после окончания терапии.

Таким образом, в результате лечения по предложенному способу было отмечено восстановление основных структурно-функциональных элементов вагинальной стенки у пациенток перименопаузального возраста с проявлениями атрофии при генитоуринарном менопаузальном синдроме, что также положительно отразилось на качестве жизни женщин. Учитывая отсутствие побочных эффектов и нежелательных реакций в лечении, можно сделать вывод о безопасности данной комбинации препаратов. Ценность предлагаемого лечебного способа в том, что он патогенетически обоснован, прост в исполнении, доступен, неинвазивен, хорошо переносится пациентками.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается лечения генитоуринарного менопаузального синдрома. Применяют 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь. Затем применяют Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза. При этом общий курс лечения составляет 49 дней. Способ позволяет восстановить морфофункциональные характеристики влагалищной стенки, улучшить качество жизни пациенток с ГУМС, в том числе за счет длительного эффекта лечения. 1 ил., 3 пр.

Способ лечения генитоуринарного менопаузального синдрома, характеризующийся тем, что применяют 20 дней препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 свече 2 раза в день ректально и Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь, затем применяют Эстрогиал плюс по 1 свече вагинально на ночь на 21-й день и далее через день в течение 2 недель, далее каждый третий день 2 раза, далее каждый четвертый день 2 раза, при этом общий курс лечения составляет 49 дней.