Двухстадийный синтез селексипага с применением природосберегающих "зеленых" технологий Российский патент 2025 года по МПК C07D241/20 A61K31/4965 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения Selexipag с высоким выходом и мягких условиях. Способ по изобретению может быть использован в области фармацевтической химии.

Селексипаг - {4-[N-(5,6- дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид

[Формула 1]

Селексипаг обладает сильным агонистическим воздействием на простациклин PGI2 и проявляет ингибирующее воздействие на агрегацию тромбоцитов, сосудорасширяющий эффект, бронхорасширяющий эффект, эффект ингибирования депонирования липидов, эффект ингибирования активации лейкоцитов.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), орфанное, прогрессирующее, угрожающее жизни заболевание, характеризуется аномально высоким давлением крови в легочных артериях. Симптомы ЛАГ неспецифичны и могут варьироваться от легкой одышки и усталости при обычной повседневной активности до симптомов правожелудочковой недостаточности и серьезных ограничений в физической нагрузке.

Селексипаг (Апбрави) является первым (единственным одобренным в мире) в России представителем нового класса лекарственных пероральных препаратов-агонистов IP-рецепторов простациклина для лечения ЛАГ. Селексипаг - это единственный препарат, одобренный и включенный в перечень ЖНВЛП, не имеющий альтернативы. Терапия селексипагом значимо влияет на долгосрочный прогноз заболевания, препятствуя прогрессированию ЛАГ и улучшая выживаемость пациентов.

Известны следующие способы получения селексипага.

В патентном документе WO2002088084 впервые описан способ получения селексипага, который включает следующие стадии: (1) взаимодействие 2-хлор-5,6-дифенилпиразина с 4-изопропиламино-1-бутанолом с получением 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола; (2) взаимодействие 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола с трет-бутилбромацетатом с получением трет-бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты; (3) гидролиз трет-бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты с получением 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты; (4) взаимодействие 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом (CDI), затем взаимодействие с метансульфонамидом в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ена с получением селексипага. В описанном способе получения 2-хлор-5,6-дифенилпиразин использовали в качестве сырья для получения селексипага по многостадийной реакции, общий выход составил всего 26%.

В частности, на стадии (1) селективность реакции была низкой, очистка была затруднена, а молярный выход составлял только 56%. Продукт стадии (1), 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол, является важным промежуточным продуктом при получении селексипага, его выход и чистота могут в значительной степени влиять на выход и чистоту конечного продукта, что также может затруднить достижение высоких требований к качеству в фармацевтических препаратах. Кроме того, на стадиях (1), (2) и (4) для очистки требовалась колоночная хроматография на силикагеле, что приводило к высокой стоимости, неэффективности, серьезному загрязнению и непригодности для промышленного производства.

В патентном документе CN102459198A сообщается о другом способе получения селексипага, который включает следующие стадии: (1) взаимодействие 2-хлор-5,6-дифенилпиразина с йодидом натрия с получением 2-йод-5,6-дифенилпиразина; (2) взаимодействие 2-йодо-5,6-дифенилпиразина с 4-изопропиламино-1-бутанолом в органическом растворителе при 170-200°С в течение 5-9 часов в присутствии щелочи с получением 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола, где органическим растворителем является, например, сульфолан, N-метилпирролидон, N,N-диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид или их смесь; (3) взаимодействие 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола с N-(хлорацетил)метансульфонамидом с получением селексипага.

Способы синтеза селексипага описаны в патентной заявке WO2002088084, в котором 2-хлор-5,6-дифенилпиразин взаимодействует с 4-(изопропиламино)-1-бутанолом с получением 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола, затем продукт взаимодействует с третичным бутилбромацетатом с образованием третичного бутилового эфира 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты. Третичный бутиловый эфир гидролизуют с получением 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}уксусной кислоты, затем кислота взаимодействует с метансульфонамидом в присутствии CDI и DABCO с образованием селексипага. Селексипаг выделяют из смеси диэтилового эфира и ТГФ в виде остатка и очищают методом колоночной хроматографии.

Патентная заявка WO2010150865 также описывает синтетическую схему получения селексипага, в которой 2-хлор-5,6-дифенилпиразин взаимодействует с йодидом натрия с образованием 2-йод-5,6-дифенилпиразина, затем 2-йод-5,6-дифенилпиразин взаимодействует с 4-(изопропиламино)-l-бутанолом с получением 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола, и продукт взаимодействует с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом с образованием селексипага.

Описанные выше процессы отличаются такими недостатками как: низкая селективность, невысокие выходы, недостаточная степень чистоты готового продукта, большое количество стадий.

Таким образом, существует насущная потребность в разработке новых способов получения селексипага, в том числе ключевых промежуточных соединений в стадии синтеза этого продукта.

Ввиду описанных недостатков известных способов, целью настоящего изобретения является разработка нового способа получения селексипага, а также способа получения его промежуточных соединений. Предлагаемый способ прост и удобен в эксплуатации, экологически безопасен и подходят для промышленного производства, что позволяет получать продукт с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Технический результат изобретения заключается в разработке улучшенного способа получения селексипага, сокращении стадий процесса, проведении ключевой стадии без применения растворителей, агрессивных агентов и т.п., что приводит к более экологичному и экономичному способу получения продукта, повышении выхода и степени чистоты селексипага.

В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения селексипага, а также его ключевого промежуточного соединения: 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола.

В большинстве известных способов получения селексипага, на стадии получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола используются различные агенты, такие как катализаторы, растворители, кислотные агенты и т.п., без которых указанная стадия проходит с крайне низким выходом. Или, например, как описано в патентной заявке WO2010150865, стадия получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола включает отдельную дополнительную стадию синтеза более реакционно способного йодпроизводного диарилпиразина.

Реагенты зачастую дороги по стоимости, их присутствие отрицательно влияет на экологию производства, а также - на количество примесей в конечном продукте, что крайне важно при производстве фармацевтических субстанций. Дополнительные стадии значительно увеличивают стоимость производства.

Промежуточная стадия получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола является определяющей в синтезе селексипага и, в целом, влияет на выход и чистоту итогового продукта (селексипага). Таким образом, крайне важно разработать способ получения промежуточного продукта, который бы был лишён указанных недостатков.

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого, экологичного, безопасного, высококселективного способа получения селексипага. В том числе повышение эффективности промежуточной стадии синтеза селексипага - получение 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола.

Поставленная задача решается тем, что способ получения селексипага проводят в две стадии, где первую стадию получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола осуществляют при взаимодействии 5-хлор-2,3-дифенилпиразина с 4-изопропиламино-1-бутанолом в присутствии иодида щелочного металла, выбранного из группы: KI (иодид калия), NaI (иодид натрия), LiI (иодид лития) без выделения 6-йод-2,3-дифенилпиразина и без применения катализаторов и растворителей, с последующим взаимодействием на второй стадии 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом, необязательно в присутствии бис(триметилсилил)амида натрия и метилтретбутилового эфира с образованием селексипага.

Авторы изобретения обнаружили, что в присутствии указанных выше иодидов щелочных металлов стадия получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола проходит с высоким выходом, что происходит в отсутствии растворителей, катализаторов и прочих агентов. Также при таких условиях ведения процесса отпадает необходимость в дополнительной стадии получения (выделения) йодпроизводного диарилпиразина (WO2010150865).

Так как процесс удаётся вести в отсутствии дополнительных агентов, таких как растворители, катализаторы, это позволяет получать 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол высокой степени чистоты, что в конечном итоге положительно влияет на чистоту готового продукта - селексипага.

Также такой способ получения является высоко экологичным. Как известно, например, иодид калия является экологически безопасным для человека: его используют как добавку для йодирования поваренной соли, также используется как лекарственное средство. Таким образом, использование иодида калия, позволяющего проводить стадию получения промежуточного продукта в отсутствии агрессивных реагентов в процессе фармацевтической субстанции селексипага, крайне положительно влияет на чистоту готового продукта и экологичность процесса. Таким образом, предлагаемый способ можно считать природосберегающим, так называемым «зеленым» способом получения.

Также, стоит отметить, что хлордифенилпиразин является коммерчески доступным продуктом на рынке, имеющим относительно низкую стоимость. Это в конечном итоге влияет на итоговую стоимость производства селексипага. Ведение процесса через хлордифенилпиразин является экономически более выгодным, чем производство 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола из более дорогого бром производного дифенилпиразина.

Стадия получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола осуществляется следующим образом. Смесь 5-хлор-2,3-дифенилпиразина (0.1 г, 0.375 ммоль), 4-изопропиламино-1-бутанола (0.3 г, 2.25 ммоль) и прокаленного KI (0.25 г, 1.5 ммоль) перемешивают без растворителя при температуре 150-200 °С, преимущественно 185-195 °С, 24 часа в реакторе под давлением 2-5 атм (или без давления при нагреве с обратным холодильником). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают смесью этилацетата (10 мл) и воды (20 мл). Органическую фазу отделяют и промывают brine (10 мл), затем сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают, получают 0.134 г желтого масла.

Стадия (I)

Следующей стадией в способе получения селексипага по изобретению является стадия (II), заключающаяся в том, что 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол взаимодействует с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом в присутствии бис(триметилсилил)амида натрия и неполярного растворителя.

Авторы изобретения обнаружили, что сложность проведения реакции на Стадии (II) заключается в том, что 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамид обладает очень плохой растворимостью.

В патентном документе WO2017029594 описан процесс получения селексипага и его аморфной формы. Стадия взаимодействия 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол взаимодействует с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом описана следующим образом.

1- [N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол взаимодействует с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом или 2-бром-N -(метилсульфонил)ацетамидом с образованием селексипага. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя. Используемым основанием является, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия или их смесь. Используемый растворитель представляет собой, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, толуол и т.п. Количество используемого 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамида или 2-бром-N-(метилсульфонил)ацетамида находиться в диапазоне от примерно 0,8 до 2,0 молярного соотношения по отношению к 4-[N-(5 ,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол. Температура реакции варьируется в зависимости от типа используемого растворителя и основания, но обычно может находиться в пределах от примерно 20°С до примерно 50°С. Время реакции варьируется в зависимости от типа используемого растворителя и основания, а также от температуры реакции, но обычно может находиться в пределах от примерно 1 часа до примерно 20 часов.

Авторы изобретения повторили описанный способ и обнаружили, что выход продукта увеличивается с более длительным протеканием реакции. То есть при описанных в патентом документе WO2017029594 условиях выход продукта получается очень низким. Для увеличения выхода необходимо значительно увеличивать время реакции (48 часов). Что крайне нежелательно в условиях, например, промышленного синтеза.

Также авторы обнаружили, что выход продукта повышается, если указанную стадию проводить в присутствии бис(триметилсилил)амида натрия. Использование этого основания позволяет проводить стадию (II) в неполярных растворителях. Например, таком как метилтретбутиловый эфир. Использование такого растворителя позволяет упростить выделение готового продукта из реакционной массы ввиду его плохой смешиваемости с водой.

Реакция проходит при комнатной температуре, так как процесс является неэкзотермическим.

Стадия (II)

Стадия (II) осуществляется следующим образом. Смесь 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола (1 г, 2.77 ммоль), бис(триметилсилил)амида натрия (2.54 г, 13.85 ммоль) и 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамида (1.42 г, 8.31 ммоль) перемешивают в сухом метилтретбутиловом эфире (20 мл) при комнатной температуре 24 часа. Затем реакционную массу обрабатывают водой (20 мл). Органическую фазу отделяют и промывают brine (10 мл), затем сушат над безводным Na₂SO₄ и упаривают, получают 1.3 г желтого осадка.

Таким образом, предложен эффективный, экологичный, экономичный способ получения селексипага, позволяющий получать продукт с высоким выходом и высокой степени чистоты.

Изобретение демонстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Получение 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола в присутствии KI

Смесь 5-хлор-2,3-дифенилпиразина (0.1 г, 0.375 ммоль), 4-изопропиламино-1-бутанола (0.3 г, 2.25 ммоль) и прокаленного KI (0.25 г, 1.5 ммоль) перемешивали без растворителя при 190°С 24 часа в автоклаве. Затем реакционную массу охладили до комнатной температуры и обработали смесью этилацетата (10 мл) и воды (20 мл). Органическую фазу отделили и промыли brine (10 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄ и упарили, получили 0.134 г (98.9%) желтого масла. Чистота: 95% по данным LC-MS/MS.

Пример 2

Получение 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола в присутствии NaI

Смесь 5-хлор-2,3-дифенилпиразина (0.1 г, 0.375 ммоль), 4-изопропиламино-1-бутанола (0.3 г, 2.25 ммоль) и прокаленного NaI (0.22 г, 1.5 ммоль) перемешивали без растворителя при 190°С 24 часа в автоклаве. Затем реакционную массу охладили до комнатной температуры и обработали смесью этилацетата (10 мл) и воды (20 мл). Органическую фазу отделили и промыли brine (10 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄ и упарили, получили 0.128 г (94.5%) желтого масла. Чистота: 96% по данным LC-MS/MS.

Пример 3

Получение 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола в присутствии LiI

Смесь 5-хлор-2,3-дифенилпиразина (0.1 г, 0.375 ммоль), 4-изопропиламино-1-бутанола (0.3 г, 2.25 ммоль) и прокаленного LiI (0.20 г, 1.5 ммоль) перемешивали без растворителя при 190°С 24 часа в автоклаве. Затем реакционную массу охладили до комнатной температуры и обработали смесью этилацетата (10 мл) и воды (20 мл). Органическую фазу отделили и промыли brine (10 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄ и упарили, получили 0.131 г (96.7%) желтого масла. Чистота: 95% по данным LC-MS/MS.

Пример 4

Смесь 5-хлор-2,3-дифенилпиразина (0.1 г, 0.375 ммоль), 4-изопропиламино-1-бутанола (0.3 г, 2.25 ммоль) и прокаленного KI (0.25 г, 1.5 ммоль) перемешивали без растворителя при 190°С 24 часа в открытом реакторе. Затем реакционную массу охладили до комнатной температуры и обработали смесью этилацетата (10 мл) и воды (20 мл). Органическую фазу отделили и промыли brine (10 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄ и упарили, получили 0.115 г (85%) желтого масла. Чистота: 89% по данным LC-MS/MS.

Пример 5 (ссылочный по WO2017029594)

2-хлор-5,6-дифенилпиразин (100 г), 4-(изопропиламино)-1-бутанол (440 г) и N-метилпирролидин (500 мл) загружали в круглодонную колбу на 2000 мл при 30°С. Реакционную массу нагревали до 190°С и перемешивали в течение 10 часов. Реакционную массу охлаждали до 30°С и выливали в холодную воду, экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали, получая 92 г указанного в заголовке соединения.

Авторы изобретения повторили способ получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола, описанный в WO2017029594. По описанной методике указанное соединение не образуется совсем. В результате обнаружили, что вместо N-метилпирролидина необходимо использовать N-метилпирролидон, но и тогда искомое соединение образуется только в следах с очень низким выходом (1%).

Получение селексипага

Пример 6

Смесь 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола (1 г, 2.77 ммоль), бис(триметилсилил)амида натрия (2.54 г, 13.85 ммоль) и 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамида (1.42 г, 8.31 ммоль) перемешивают в сухом метилтретбутиловом эфире (20 мл) при комнатной температуре 24 часа. Затем реакционную массу обрабатывают водой (20 мл). Органическую фазу отделяют и промывают brine (10 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и упаривают, получают 1.3 г (95%) желтого осадка. Чистота: 99.1% по данным LC-MS/MS.

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии, конкретно к синтезу селексипага, нашедшему свое применение для лечения легочной артериальной гипертензии. Способ получения характеризуется тем, что синтез проводят в две стадии, где на первой стадии при взаимодействии 5-хлор-2,3-дифенилпиразина с 4-изопропиламино-1-бутанолом в присутствии иодида щелочного металла получают 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанол. Первую стадию осуществляют без применения катализаторов и растворителей, а также без выделения промежуточного 6-йод-2,3-дифенилпиразина. Вторую стадию проводят взаимодействием 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом. Технический результат изобретения заключается в сокращении стадий процесса, проведении ключевой стадии в отсутствие растворителей и повышении выхода и чистоты целевого продукта. 5 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения селексипага, отличающийся тем, что синтез проводят в две стадии, где первую стадию получения 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола осуществляют при взаимодействии 5-хлор-2,3-дифенилпиразина с 4-изопропиламино-1-бутанолом в присутствии иодида щелочного металла без выделения 6-йод-2,3-дифенилпиразина и без применения катализаторов и растворителей, с последующим взаимодействием на второй стадии 4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]-1-бутанола с 2-хлор-N-(метилсульфонил)ацетамидом с образованием селексипага.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первую стадию проводят при температуре 150-200°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что первую стадию проводят при повышенном давлении 2-5 атм или атмосферном давлении.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что иодид щелочного металла представляет собой: KI (иодид калия), NaI (иодид натрия), LiI (иодид лития).

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вторую стадию проводят при комнатной температуре.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вторую стадию осуществляют в присутствии бис(триметилсилил)амида натрия и метилтретбутилового эфира.