Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасширяющим действием Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к новому производному простагланд ина формулы I

(JHil3-6t)OH Ш

Л

н

CHj

, . Ш /CH-ClVC C-CH:i

сн сн

он

он

обладающему снижающим .давление крови и бронхорасширяющим действием.

Цель изобретения - получение нового синтетического производного простангландина, превосходящего по фармакологической активности природный аналог - простагладин PG 12 .

Пример 1. 5-{(E),5S, бК 7К -7-окси-6-(Е)-Зоб-окси-1-ок- тенил -бицикло 3.3.0 октан-3-илиден -пентановая кислота,

К раствору 3,04 бромида 4-кар- боксибутилтрифенилфосфония в 6 мл осушенного диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при в атмосфере аргона 12 мл 1,04 М раствора метил- сульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному илен-раствору прикапывают раствор 495 мг (1R, 58, 6R, 7К)-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6- (Е)-(38)-3-(тетрагидропиран-2- -ил-окси)-1-октенил -бицикло 3.3.Oj октан-3 -она в 3 мл абсолютного ДМСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 4-5 и триноды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью простой эфир-пентан (3:2) 462 мг олефинированного продукта, который для отделения защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная- .кислота - вода - тетрагидро- фуран (63:35:10) 20 ч при 25°С. Упаривают под вакуумом и остаток хрома- тографи15уют на силикагеле. Со смесью метиленхлорид, - изопропанол (95:5) получают прежде всего 65 мг 5-{(Z)- -(1S, 5S, 6R, 7К)-(7-окси-6-(Е)- -(35)-3-окси-1-октенил -бицикло- 3.3 . о октан-З-илиден -пентановой кислоты, температура плавления равна 95°С, а также в качестве поляр10

-

3103902

ного компонента 103 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3450 (ширина), 2940, 2865, 1712, 1604, 975 .. 5 Исходный материал для названного . главного соединения получают следующим образом.

Га) (1R, 5S, 6R, 7К)-3,3 этилен- диокси-7-бензоилокси-6- Г(Е)-3-оксо- -1-октенил -бицикло З,3.0jоктан.

К суспензии 126 мг гидрида натрия (55%-ная суспен.зия в масле) в 11 мл абсолютного диметоксиэтана (ДМЭ) прикапывают при комнатной температуре раствор 664 мг 2-оксо-гептилфосфо- новой кислоты диметилового эфира в 5,5 мл абс. ДМЭ, перемешивают 10 мин, добавляют 121 мл хлорида лития и перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем при -20 С смешивают с раствором755 мг полученного по примеру сравнения альдегида в 11 мл абс. ДМЭ и пере- мешивают 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем - реакционную смесь выливают в 120мл насыщенного раствора хлорида аммо20

25

30

эфиром, промывают органический экстракт водой до нейтрального значения, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хромато- графически очищают на силикагеле. Со смесью простой эфирпентан (1 + 1) .

35 получают 795 мг главного соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр: 2940, 2862, 1715,1670, 1628, 1275, 979, 948 . Мб)-(1К, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeн40 диокси-7-бензоилокси-6- (Е)-Зо(,-окси- -1-октенил -бицикло 3,3.0 октан.

К раствору 790 мг полученного по примеру 1 а кетона в 24 мл метанола прибавляют при по порциям 420 м

45 боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют простым эфиром, промывают водой до нейтрального ЗРШЧВНИЯ,сушат над сульфатом магния и упаривают под

50 вакуумом. С помощъю колоночной хроматографии на силикагеле со .смесью

простой эфирпентан (7+3) получают прежде всего 245 мг главного соединения в виде бесцветного масла. В качестве полярного компонента полу- чают 152 мг (1R, 5 s, 6R, 7R)-3,3- -эти.пендиокси-7-бензоилокси-б- (Е)- -(ЗR)-3-oкcи-1-oктeнилJ бицикло З.З.о1 октан,

31

ИК-спектр: 3160, 3400 (ширина), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971, 948 . ,

IB) (1R, 5S, 6R, 7К)-3,3-этиленди ОКСИ-7-ОКСИ-6- (Е)-Зо6-окси-1-окте- нил -бицикло з. 3 . 0 октан.

Смесь 500 мг полученного по примеру 16 о6-спирта и 333 мг безводного карбоната калия в 35 мл метанола перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют под вакуумом, разбавляют простым эфиром и промывают рассолом до нейтрального значения. Сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают 495 мг главного соединения в виде бесцветного масла (сырье).

ИК-спектр: 3600, 3450 (ширина), 2940, 975, 948 .

1г) (1R, 5S., 6R, 7R)-7-oкcи-6- - (Е) -3(-окси-1 -октенил -бицикло- .3, ОЗ октан-3-он.

495 мг полученного по примеру 1 f диола перемешивают 22 ч с 18 мл смеси уксусная кислота - тетрагидрофу- ран - вода (65:10:35). Затем упаривают при добавлении толуола под вакуумом, остаток растворяют в метиле нхлориде, дважды встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают под в.акуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-пентан (9:1) Получают 1 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3660, 3610, 2940,2870, 1739, 973 см .

1д) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (Е)-Зй1-(тетра- гидропиран-2-илокси)-1-октенил бицикло 3.3 . ОЗ октан-3-он.

Раст.вор 260 мг полученного, по примеру 1г кетона, 0,36 мл дигидро- пирана и 2,5 мг п-толуолсульфокис- лоты в 11 мл метиленхлорида перемешивают 20 мин при 5 С. Затем разбавляют простым эфиром, встряхивают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия промывают водой до нейтрального значения, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают 490 мг бис-тетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига.

ИК-спектр: 2955, 2862, 1739, 970 см .

904

Пример 2. 5-{(E)-(1S,5S, 6R,7R)-7-oкcи-6- (Е)-()-Зог.-окси- -4-метил-окт-1-ен-6-инилЗ бицикло ., 3.3.dj октан-3-илиден -пентановая

кислота.

К раствору 5,3 г бромида 4-кар- боксибутилфенилфосфония в 12 мл абсолютного диметилсульфоксида (ДМСО) прибавляют по каплям при 15 С в атмосфере аргона 21,3 мл 1,04 М раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному илид- ному раствору прикапывают раствор

870 мг 41R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгид- poпиpaн-2-илoкcи)-6-(E)-(4RS)-4- -метил-Зо6-(тетрагидропиран-2-илокси)- -окт-1-ен-6-инил -бицикло З.3. тан-3-она в 6 мл абсолютного ДМСО

и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с смесью эфир - пентан (3:2) 940 мг

олефинированного продукта, который для отщепления заш,итных групп перемешивают с 30 мл смеси уксусная кислота - вода - тетрагидрофуран (65:35:10) в течение 20 ч при 25 с.

Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид - изопропанол (95:5). Получают 165 мг 5-((Z)-(1S,5S,6R,7R)- -7-ОКСИ-6-(Е)-(4RS)-3()-окси-4-метил-

-окт-1 -ен-б-инил бицикло 3.3.0 октан- -З-илиденТ-пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 263 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширица), 2940, 2860, 1712, 975 . Исходный материал для названного исход-- ного соединения получают следующим образом.

На) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeн- диокси-7-бензоилокси-6- (E)-(4RS)- -4-метил-З-оксо-окт-1-ен-6-инил)- -бицикло 3.3.ОЗоктан.

По аналогии с примером Га получают из 1,3 г изготовленного при примеру сравнения 1; альдегида и 1г ди-, метилового эфира З-метил-2-оксо-гепт- -5-ин фосфоновой кислоты 1,45 г главного соединения в виде масла.

51

ИК-спектр: 2940, 2860, 1714, 1670 .1629, 1275, 978, 948 см .

116) (1R, 5S, 6R, 7К)-3,3-этилен- диокси-7-бензоилокси-6- (E)-(4RS)- -Зо6 окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил - -бициклор.3.0 октан.

По аналогии с примером iS получают из 810 мг изготовленного по примеру Ни кетона и 450 мг боргидрида натрия 380 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 948 .

Ив) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeн- ДИОКСИ-7-ОКСИ-6- (E)-(4RS)-Зo//-oкcи- -4-метил окт-1-ен-6-инил -бицикло 3.3.Oj октан-3-он.

По аналогии с примером I& получают из 500 мг изготовленного по примеру IlSoi-спирта и 340 мг карбоната калия 465 мг главного соединения в виде масла (сырье).

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина), 2940, 2860, 976, 948 см .

Иг) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-oкcи-6- - (E)-(4RS)-Зo6-oкcи-4-мeтил-oкт-1- -ен-6-инилЗ-бицикло 3.3.OJ октан-3- -ен.

По аналогии с примером 1г получают из 455 мг изготовленного по примеру IIS диола 295 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 2945, 2860,1740, 974 см .

Ид) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (E)-(4RS)- -4-метш1-Зо6-(тетрагидропиран-2-ил- окси) -окт-1 -ен-6-инил |-бицикло- .3.o3okTaH-3-OH.

Составитель Р1.Федосеева Редактор И.Сегляник Техред Н.Глущенко Корректор И,Эрдейи

Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое .предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

06

По аналогии с примером 1д получают из 270 мг изготовленного по примеру Иг кетона и 0,38 мл дигидро- пирана 460 мг бис-тетрагидропира- нилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига.

ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 975 см . Фармакологические данные.

LD jj соединения из примера 2 (ило- прост) 201-204 мг/кг внутривенно на мышах.

Торможение агрегации АДР - инду- цированных бляшек илопростом было измерено по сравнению с PGI (i с 50 нмоль/л):

PGI Илопрост Человек 0,81 0,72 Свинья 19,4 13,9

В Противоположность к PGIg ило- прост также фармакологически активен после орального применения.

Илопрост: EDy, гипотенсивная ак- тивность 0,5 мг/кг.(п.о.) на крысах.

PGI,

Формула изобретения Производное простагландина фор30

мулы

1сНг з-СООН СН

А.

сх,..

I ьп

он

Шэ

QI Ш-СН -С С-СНо, 01

ОН

.обладающее снижающим давление крови 0 и бронхорасширяющим действием.

Изобретение касается производных простагландинов, в частности 5- -{(Е),5S, 6К,7К т-7-окси-6-(Е)- -Зрб-окси-1 -октенш1 }-бицикло 3.3. 0 - октан-З-илиден -пентановой кислоты. оказывающей влияние на снижение давления крови и расширение бронхов. Для выявления среди простагландинов соединений с лучшей, чем у известного природного простагландина PG-1 , активностью получена новая указанная кислота (PG-H). Ее получение ведут из растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) бромида 4-карбоксибутилтри- фенилфосфония и метилсульфинилметил- натрия при комнатной температуре в атмосфере инертного газа (аргона). Дачее к красному илен-раствору прикапывают раствор в ДМСО lR,5S,5R, 7К -7-Стетрагидропиран-2-илокси - -6- (Е)-(Зы)-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-бицикло 3.3. О октан-З-она при 45 С. Затем реакционную смесь вьши- вают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют СН С1,, . Органическую фазу упаривают и хроматографируют. Целевая кислота PG-H имеет т.пл. 95 С, ее токсичность LDjo составляет 201- 204 мг/кг живой массы (внутривенно). с S (Л с: : о 00 о о