Способ получения производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07C177/00 

ы

Изобретение касается способа получения производных (5Е)-13,14,18,18, 19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карба- простагландина-1г общей формулы

ОН

о

СНо

сн

А

tb

он

сн.

он

где R - метильнал или этильная группа, .

или их солей с трис-(оксиметил)амин метаномо

Целью изобретения является соз- да йие новых соединений с улучшенны- ми фармакологическими свойствами,

П р и м е р 1. (5E)-(16S)-13,14- Дидeг щpo-16,20-диметил-3-окса-18,18

19,19-тетрадегидро-6а-карбапроста- гландин-1.

К раствору 0,4 г 2-((Е)-( 1S,5S, 6S,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)- -6- (ЗS,5S)-4-мeтил- 3-(тeтpaгвдpo- пиpaн-2-илoкcи) -нона-1,6-дииншт -би- цикло 3,3,0 октан-3-илиден|-этанола- -1 в 12 мл тетрагидрофурана прибавляют 80 мг 55%-ной суспензии гидрида натрия (в минеральном масле), после чего смесь нагревают в течение 1 ч пр температуре ее кипения с обратным холодильником. Затем прибавляют раствор 127 мг бромуксусной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана, смесь нагревают в течение 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником, разбавляют диэтиловым и производят экстрагирование 5%-ным раствором гидроокиси натрия четыре раза по 30 мл, Полученньй экстракт подкисляют до рН 3 посредством прибавления при 0°С 10%-ного раствора серной кислоты, после чего производят экстрагирование хлористым мети- леномо Органический экстракт встряхивают с насьщенньм раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате получают 220 мг 11,15-бис -тетрагидропиранилового эфира (5Е)- -(16S) - 13,14-дидегидро-16,20-ди- метил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

-ба-карбапростагландина-,, которьй для отщепления защитных групп в течение 18 ч перемешивают при 25 С с 15 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10). Смесь упаривают при добавлении толуола, а остаток хроматографируют на сили- кагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси этилового эфира уксусной кислоты и 0,1-1%-ной уксусной кислоты, в результате получают 145 мг указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества

ИК- спектр (СНС1з)см- ,:. 3600, 3400 (широкий),2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380.

Исходный материал получают следующим образ оМо

1ао (1R, 5S, 6S, 7R) - 3,3-Этилен- диокси- 7- бензоилокси -6-(4S)-2- -бром -4-метил-З-оксонон -1- ей - 6- -инил -бицикло (З,3,0)октан.

К суспензии 3,57 г гидрида натрия- (55%-ная суспензия в минеральном масле) в 360 мл диметЬксиэтана прибавляют по каплям при 0°С раствор 21,9 г диметилового эфира 3-метил- -2-оксоокт - 5-ин-фосфоновой кислоты в 140 мл диметоксиэтана, смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем прибавляют к ней 14,56 г измельченного в мелкий порошок N-бромсукци- нимида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, смешивают с раствором 22,5 г (1R,5S, 6RS, 7R)-3,3-этилeн- диокси - 7 - бензоилокси-6-формил- бицикло 3,3,0 октана в 180 мп диметоксиэтана, после чего массу перемешивают в течение 4 ч при 0°С. Затем реакционную смесь разбавляют 3 л ди- этилового эфира, промывают до нейтральной реакции промывных вод насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и упаривают. в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси гекса- на и диэтилового эфира. После трехкратной хроматографии диастереомер- ных смешанных фракций получают в виде полярного соединения 8,1 г (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-этилeндиoкcи-7- бензоилокси - 6 - (4R)-2- бром-4-метил-З- -оксонон-1-ен-6-инил 1- бицикло 3,3,0} октана и в виде неполярного соединения 7,4 г ук азанного соединения, ко-

торое представляет собой бесцветное маслообразное вещество,

ИК-спектр, см - : 2935, 2878,, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948.

1Ь. (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Этш1ен- диокси-7 - (тетрагидропиран-2-илокси)- -6- t(3S, 4S) -2- бром-4 - метил-З - (тетрагидропиран-2- илокси)-нон-1- -ен-б-иншт - бицикло 3,3, октан. Q

К раствору 7,4 г полученного по примеру 1а кетона в 140 мл метилового спирта при - 20°С прибавляют пор-. циями 3 г боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 30 мин при Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтило- вым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и з аривают 20 в вакууме

Неочищенньш продукт (смесь 15-эпи- меров) растворяют в 300 мл метилового спирта, прибавляют к раствору 2,95 г углекислого калия, после чего 25 смесь перемешивают в течение 21 ч при в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упари- вают в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насы- зо щенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. Раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакуумео В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке при применении в качестве злюирзт)- щего средства смеси диэтилового эфи- ра и хлористого Метилена (7/3) получают сначала 2,6 г спирта, имеющего 15 -. конфигурацию, а также в ви- де полярного компонента 2,1 г спирта, имекяцего 15 с/ - конфигурацию (PG- номенклат ура), который представляет собой бесцветное маслообразное вещество.

Раствор, содержащий 2,1 г полученного по аналогии с указанным 15 спирта, 20 мг пар атолуолсульфокислоты 1,4 г дигидропирана в 50 Мл хлористого метилена, перемешивают в течение 30 мин при . Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в разбавленный раствор кислого углекислого натрия, производят экст рагйрование диэтиловым.эфиром, про- мьтают органическую фазу водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на

45

50

Q

5 0

5 о

5

0

силикагеле получают при применении . в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтштового эфира (6/4) 2,6 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК - спектр, см- : 2939, 2877, 1450, 969, 948.

1с„ (1R, 5S, 6S, 7R) - 7 - (Тет- рагидропиран - 2-илокси)-6-(3S, 4S)- - 4 - метил-3 -(тетрагидропиран - 2- -илокси)-нона-1,6 - диинил - бицик- .,3,0Зоктан - 3 - он.

Раствор 290 мг полученного по примеру 1Ъ соединения в 2,5 мл диметил- сульфоксида и 1 мл тетрагидрофурана смешивают с 112 мг трет -бутилата калия, после чего смесь перемешивают в течеш-ie 2 ч при 23°С. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мл воды и производят экстрап-фование три раза по 10 мл смеси диэтилового эфира и гексана (7/3), экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат над насьш енным раствором поваренной соли и затем упаривают в вакууме.

Остаток перемешивают в течение 22 ч с 15 МП смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), упаривают в вакууме при добавлении толуола и подвергают остаток очистке с помощью хроматографии на силикагеле. Диэтиловым эфиром вымьгоают 150мг маслообразного вещества, которое в 5 МП дихлорметана вводят во взаимодействие с 140 мг дигидропирана и 1 мг паратолуолсульфокислоты при :0°С. Спустя 30 ьшн реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, встряхивают ,с 5%-ным раствором кислого углекислого натрия и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме После хроматографии остатка на силикагеле при применении в качестве . елюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (1/1) получают 185 мг указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 2940, 2876, 2216, 1733, 1020, 970. ,

1d. 2-t(E)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран - 2-илокси) -6- -(35, 4s) - 4 -метрш -3- (тетрагидропиран - 2-иолокси)-нона-1,6-диинил - -бицикло 3,3,0 октан-3-илиден - этанол - 1.

К раствору 529 мг триэтилового эфира фосфорноуксусной кислоты в 10 мл

тетрагидрофурана при 0°С прибавляют 225 мг трет -бутилата калия, смесь перемешивают в течение 10 мин, смешивают с раствором, содержащим 0,6 г полученного по примеру 1с кетоиа в 6 мл толуола, после чего смесь перемешивают в течение 22 ч при 23°С. Затем смесь разбавляют прибавлением 150 мл диэтилового эфира, один раз встряхивают с водой и один раз с 20%-ным раствором гидроокиси натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток со смесью гексана и диэтилового эфира (6/4) фильтруют через силикагель. В результате получают 0,58 г ненасыщенного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК - спектр, см- : 2940, 2870, 221.2, , 970.

150 мг литийалюминийгидрида порциями прибавляют при 0°С к перемешиваемому раствору 570 мг полученного сложного эфира в 25 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°Со Избыток реагента раз лагают посредством прибавлен1-ш -по каплям этилового эфира уксусной кислты, прибавляют 1.мл воды, перемешивают смесь, в течение 3 ч при 20 С, фильтруют и упаривают в вакууме Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующег средства смеси диэтилового эфира и гексана (3/2). В результате получают в виде неполного соединения 140 мг 2-{(Z) - (IS, 5S, 6S, 7Ю-7-(тетра- гидропиран-2-Ш1Окси)-6-(3S, 4S) - - 4 - метил-3--(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1,6-диинил - бицикло 3,3,0 октан - 3- или,цен -этанола- -1 и 180 мг указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества

ИК-спектр, 3620, 3450 (широкий), 2940, 2860, 2212, 970

П р и м е р 2„ (5E)-(16R)-13,14- -Дидег1Щро-1б5 20-диметил-3-окса-18, 18,19,19-тетрайегидро -6а -карба- простагландин-1.9.

По аналогии с примером 1 из 0,6 2-UE)-(1S, 5S, 6s, 7R) - 7-(тетра- гидропиран -2-илокси)6- t(3S, 4R) - 4- метил- 3 -(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1„б-диинил -бицикло 3,3,0 октан-3-илиден этанола -1 получают 0,26 г указанного соедине

Q о

5 . 5

0

0

5

ния в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3600, 3410 (широкий), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380.

Исходный материал, примененный для получения указанного соединения, получают следующим образом.

2а. (1R, 5S, 68, 7R) -3,3-Этилен- диокси - 7-(тетрагидропиран -2-илок- си)-6-(38, 4R)-2- бром-4-метш1-3 - -(тетрагидропиран-2- илокси)-ион -1- - ен -6- инил -бицикло13,3,0 -октан.

По аналогии с примером 1 из 8 г (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3 -этилендиокси- -7-бензоилокси-6 - (4R)-2-6poM-4- -метил-З-оксонон-1-ен- 6-инил 1 -бицикл о 3, 3,0 октана (полярньй 16-метил- диастереомер по примеру 1а) получают 2,9 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. ИК-спектр, см- : 2940, 2878, 1450, 970, 948.

2Ь, (1R, 5S, 6S, 7R) - 7-(Тетра- гидропиран -2- илокси)-6 -(3S, 4R) - .-4- метил-3 Чтетрагидропиран-2-илок- си)- нона -1,6-дииншт - бицикло 3,3,01октанон-3.

По аналогии с примером 1с из 2,8 г полученного по примеру 2а соединения получают 1,7 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

Ж-спектр, см- ; 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970.

2с„ 2-(Е)- (IS, 5S, 6S, 7R)-7- .-(Тетрагидропиран-2 -илокси)- 6- -(3S, 4R) -4-метил-З - (тетрагидро- пиран-2-ил6ксн) - нона-1,6-диивил - -бицикло 3,3,0 -октан-3 -илиден - -этанол - 1.

По аналогии с примером 1 из 1,6 г полученного по примеру 2Ь кетона получают после хроматографичес- кого разделения изомеров 0,4 г 2 -(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(TeT- рагидропиран - 2-илокси)-6 -t(3S, 4R. - 4- метил-З -(тетрагидропиран-2 - - илокси)-нона -1,6 - диинил - бицикло 3,3,0 октан - 3- илиден - - этанола -1 в виде полярного компонента 0,5 г указанного соединения, которое представляет собой бесцветное маслообразное вещество.

ИК-спектр, см- : 3600, 3440 (широкий), 2942, 2860, 2212, 970,

Примерз. (5Е)- (16 RS)-13, 14-Дидегидро-16-метил-3- окса-18,18,

10

15

713841968

19,19-тетрагидро-. ба-карбапростаглан- спирта при -40°С прибавляют порциями дин -I.2,5 г боргидрида натрия, после чего

По аналогии с примером 1 из 0,45г ,2 -{(Е - (IS, 5S, 65,7Ю-7-(тетра- гидропиран-2-илокси)-6-(3S, 4RS) - - 4-метш1- 3 -(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диинил - бицикло 3,3,0 октан-3-илиден}- этанола-1 получают 0,2 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3610, 3400 (широкий), 2932, 2221, 1730, 1600.

Исходньй материал, применяемьй для получения указанного соединения, получают следующим образом.

За. (1R, 5S, 6S, 7R)- 3,3-Этилен- диокси-7- бензоилокси-6 -(4 RS) -2- бром - 4 - метил- 3- оксоокт- 1-ей -6- инил - бицикло 3,3,0 октан,

К суспензии 1,81 г гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана при 0°С прибавляют по каплям раствор 10,5 г

диметилового эфира 3 - метил-2- оксо- 25 ной сштикагелем колонке при примене- г епт-5- инфосфоновой кислоты в 70 мл нии в качестве элюирующего средства диметоксиэтана, смесь перемйшивают в смеси диэтилового эфира и хлористо- течение 1 ч при 0°С, а затем прибав-. го метилена (7/3) сначала ляют к ней 7,4 г измельченного в тонкий .порошок N-бромсукцинимида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при , смешивают с раствором 11,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)- 3,3- этилен- диЬкси-7- бензоилокси-6 - формилбицик ло13,3,0 октана в 90 мл диметоксиэтана

20

реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при - 40°С. Непосредственно после этого сме.сь разбавляют диэтиловым зфирог;, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием И упаривают в вакууме Неочищенньга продукт (смесь 15-эпимеров) растворяют в 200 мл метилового спирта, к раствору прибавляют 2,5 г углекислого калия, после чего смесь перемешивают в течение 17 ч при 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром, после чего производят промывку концентрирован- ным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. Органическую фазу сушат над с.ернокислым магнием и затем упаривают в вакузт ю. В результате хроматографии -на заполнен30

I, после чего реакционную массу пе- 5 ремешивают в течение 2 ч при . Затем реакционную смесь выпивают в на- сьш;енньй раствор хлористого аммония и производят экстрагирование диэтиловым эфиром. Органический экстракт промьшают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле при пррп- 5

40

мении в качестве элюирующего средст ва смеси гексана и диэтилового эфира (3/2) получают 8,2 г ненасьш1енного кетона в виде бесцветного маслообразИК-спектр,, см : 2930, 2880, 1712, цветного маслообразного вещества. 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945.

ЗЬ„ (1R, 5S, 6S, 7R)- 3,3-Этилен- . диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6-(3S, 4RS) - 2- бром-4 - метил-З 1,6 г спирта, имеющего 15 -конфигурацию, а также в виде полярного компонента 2,1 г указанного соединения (PG-номенклатура 15(/-окси), ко торое представляет собой бесцветное маслообразное вещество. Раствор, по- лученньм из 1,6 г с -спирта, 16 мг паратолуолсульфокислоты, 1,5 г ди- гидропирана и 50 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 35 мин при 0°Со Непосредственно после этого производят разбавление диэтиловым эфиром, раствор встряхивают с раз- бавленйым раствором углекислого натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле и при применении в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (7/3) получают 2,17 г указанного соединения в виде бес- ИК-спектр, см- : 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948.

3с, (1R, 5S, 6S, 7R) - 7-(Тетра-(тетрагидропиран -2-илокси)-окт-1- 55 гидропиран-2 -Ш1окси)-6 -(3S, 4RS) -ен-6 инш 1 -бицикло 3,3,0 октан. - 4 метил-3-(тетрагидропиран-2- илокК раствору 5,9 г полученного по примеру За кетона в 140 мл метилового,

си)-окта - 1,6-диинил -бицикло 3,3,03октанон - 3.

реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при - 40°С. Непосредственно после этого сме.сь разбавляют диэтиловым зфирог;, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием И упаривают в вакууме Неочищенньга продукт (смесь 15-эпимеров) растворяют в 200 мл метилового спирта, к раствору прибавляют 2,5 г углекислого калия, после чего смесь перемешивают в течение 17 ч при 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром, после чего производят промывку концентрирован- ным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. Органическую фазу сушат над с.ернокислым магнием и затем упаривают в вакузт ю. В результате хроматографии -на заполненной сштикагелем колонке при примене- нии в качестве элюирующего средства смеси диэтилового эфира и хлористо- го метилена (7/3) сначала

цветного маслообразного вещества.

1,6 г спирта, имеющего 15 -конфигурацию, а также в виде полярного компонента 2,1 г указанного соединения (PG-номенклатура 15(/-окси), ко торое представляет собой бесцветное маслообразное вещество. Раствор, по- лученньм из 1,6 г с -спирта, 16 мг паратолуолсульфокислоты, 1,5 г ди- гидропирана и 50 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 35 мин при 0°Со Непосредственно после этого производят разбавление диэтиловым эфиром, раствор встряхивают с раз- бавленйым раствором углекислого натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле и при применении в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (7/3) получают 2,17 г указанного соединения в виде бесветного маслообразного вещества.

- ИК-спектр, см- : 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948.

3с, (1R, 5S, 6S, 7R) - 7-(Тетра- 4 метил-3-(тетрагидропиран-2-

си)-окта - 1,6-диинил -бицикло 3,3,03октанон - 3.

9 .13

К раствору 2,30 г полученного по примеру ЗЬ соединения в 23 мл ди- метилсульфоксида и 10 мл тетрагидро- фурана прибавляют 667 мг трет -бути- лата калия, после чего смесь переме- иивают в течение 2 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляют прибавлением 100 мл воды и производят экстрагирование смесью диэтилового эфира и гексана (8/2) три раза по 100 мл смеси, экстракт промывают 30 мл .воды и 30 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток в течение 22 ч перемешивают с 75 мл-смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), смесь упаривайт в вакууме, после чего полученный остаток- подвергают очистке с помощью хро- матографии на силикагеле. В результате элюирования диэтиловым эфиром получают 1,05 г маслообразного вещества, которое в 40 мл дихлорметана вводят во взаимодействие с 0,91 г дигидропирана и 10 мг паратолуолсуль- фокислоты при . Через 30 мин смесь разбавляют диэтиловым эфиром, встряхивают с раствором кислого углекислого натрия и с насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии на силикагеле при применении в качестве элюирующе- ,го средства смеси гексана и диэтилр- в ого эфира (1/1) получают 1,53 г ука- занного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр,;см- : 2942, 2876, 2210

1737, 1018, 970, 905, 868.

3d. 2 - (E)-(1S, 5S, 6S, 7R) -7- (Тетрагидропиран - 2-илокси)- 6 -1(33, 4RS) - 4-метил-З - (тетрагид- ропиран-2- илокси) - окта -1,6 -ди- инил - бищгкло 3,3,0 октан-3 -или- ден - этанол - 1.

По аналогии с примером Id из 1,4 г полученного по примеру 3с кетона получают после хроматографического разделения изомеров 0,37 г.2 {(Z) -(1S, 5S, 6S, 7R) - 7 - (тетрагидро- пиран - 2 илокси) - 6 -I(3S, 4RS) -4 - метил- 3 - (тетрагидропиран -2 - илокси) - окта - 1,6 - диинил1-бит;икло13,350 октан - 3 - илиден - - этана - 1 и в виде полярного компонента 0,48 г указанного соединения.

0 5 5

0

5

0

96,0

которое представляет собой бесцветное, маслообразное вещество.

ИК-спектр, см- : 3600, 3420 (широкий) , 2945, 2860, 2225.

П р и м е р 4. Соль (5Е) - (16S)-13,14 - дкдегидро - 16,20 - диметил-3-окса - 18,18,19,19 -тетрадегидро- - 6а- карбапростагландина -Ij и трис- (оксиметил) аминометана.

К раствору 55 мг (5Е) - (16S) -13,14 - дидепадро - 16,20 - диме- тил-3 - окса - 18,18j19,19 - ,тетра- дегидро-ба - карбапростагландина -Ij ;в 8 мл ацетонитрила при 68°С прибавляют раётвор 15 мг трис -(оксиметил) аминометана в О,05 мл воды. Смесь охлаждают при перемешивании, через 16 ч декантацией отделяют продукт от растворителя, после чего остаток сушат в вакууме. В результате тюлучают 40 мг указанного соединения в виде вязкого маслообразного вещества.

ИК-спектр (табл. КВг), см- : 3500 (широкий), 2930, 2222, 1705 Оширо- кий) . ,

Новые производные простациклина общей формулы I предст авляют собой ценные биологические активные вещества. Они способны понижать кровяное давление и расширять бронхи. Кроме того, они могут быть применены для торможения агрегации тромбоцитов. При аналогичном спектре проявления активности в сравнении с соответствующими- простагландинами целевые соединения (I) обладают более высокой специфичностью и значительно более продолжительным временем дроявления активности. В сравнении с PGIj они отличаются более высокой стабильностью.

Целевые соединения проявляют сильную антитромбоцитагрегационную активность, а также более сильное по- . нижаюр1ее давление действие, чем .соединения (15Е) - (16RS) - 16-ме- тил- 3 - окса - 18,18,19,19 - тетра- дегидро-ба - карбапростагландин- Ij (II) и его метилированный в 20 - положении гомолог (III). LDjo целевого продукта по примеру 1 10мг/кг. Это значение лежит в области значений для илопроста.

В таблице приведены данные сравнительных опытов.

II

2 мг/кг

Изобретение касается производных простагландина, в частности получения соединений общей ф-лы:

III

3,8

(пример 1)

Примечание. Опыты проводились с 11,15-диацетатом. После метаболирования в печени диацетат находится в форме диола. и поэтому действует в тесте понижения кровяного давления как 11,15 - диол.

Формула изобретения

1 в «Способ ползгчения производных (5Е) - 13,14,18,18,19,19 - гексаде- гвдро-3-окса-6а-карбапростагландина- - Ij общей формулы I

,

л

СНз Фх., 6н

где R - метильная или этильная группа.

PS 20 PD 31

2 мг/кг

PS 1-8 PD 29

0,1 мг/кг

PS 2.9 PD 43

12

или их солей с трис -(оксиметил)ами- нометаном, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

S-R

ОТГП ОТГП

где R - указано вьше,

ТГП - тетрагидропиранильный остаток,

подвергают этерификации бромуксус- ной кислотой в присутствии гидрида натрия и после этого отщепляют тет- рагидропиранильные группы и при не- обходимости переводят целёЬой продукт в соль с трис-(оксиметил)амино- метаном.