Способ получения производных аминоэтанола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07C219/30 A61K31/137 A61P11/08 

Изобретение относится к получению новых производных аминоэтано- ла, обладающих бронхоспазмолити- ческой активностью, в частности к способу получения производных ами- ноэтанола общей формулы

ОН

I

VCH-CH2-NH-R

где R, - трет-бутил, циклобутил,

1-метилциклобутил; °2 бензоил, замещенный в по- , ложении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксугруппой, содержащей 1-4 атома углерод а в алкильной части, бензоилоксигруппой, алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, или. их солей.

Целью изобретения является способ получения новых производных аминоэтанола, обладающих бронхо- спазмолитической активностью, с улучшенными свойствами.

Пример. Получение гидрохлорида ,З -бис(4-пивалоилоксиШз о I 11

СНз-С -С-0

Шз

си

СНз-С-С-0

1 II Шз о

to остатку добавляют простой диэт вый эфир. Осаждаемый гидробром трет-бутиламина фильтруют и уп ют досуха. Получаемый остаток воряют в теплом изопропаноле,

15 ле чего добавляют 50 мл петрол го эфира с т,кип. 40-60 С. Раз шивая, раствор охлаждают на .ле бане. Образуется белый осадок, которому через час добавляют п

20 лейный эфир с т.кип. 40-60 С. зующийся осадок собирают фильт цией. «

Получают 1,8 г (50%) , (4-пивалоилоксибензоилокси)фен

25 2-трет-бутиламиноэтанола, кото подкисляют этанольной хлористо родной кислотой с последующим делением целевого продукта (со нение № 1).

Выход гидрохлорида 1,4 г (3

ОН Ш f CH-CH -lSl-C- СНз НС1

с-о ь

о

057582

бeнзoилoкcи)фeнилJ-2-тpeт-бyтилaми- ноэтанола.

Раствор 3,2 г (0,005 моль) , 5 -бис(4-пивалоилоксибензоилокси)

5 фенил -2-бромэтанола и 1,1 г (0,015 моль) трет-бутиламина в 100 мл хлористого метилена нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. После упаривания досуха к

to остатку добавляют простой диэтило- вый эфир. Осаждаемый гидробромид трет-бутиламина фильтруют и упаривают досуха. Получаемый остаток растворяют в теплом изопропаноле, пос15 ле чего добавляют 50 мл петролейно- го эфира с т,кип. 40-60 С. Размешивая, раствор охлаждают на .ледяной бане. Образуется белый осадок,-к которому через час добавляют петро20 лейный эфир с т.кип. 40-60 С. Образующийся осадок собирают фильтрацией. «

Получают 1,8 г (50%) , 5 -бис- (4-пивалоилоксибензоилокси)фенил 25 2-трет-бутиламиноэтанола, который подкисляют этанольной хлористоводородной кислотой с последующим выделением целевого продукта (соединение № 1).

Выход гидрохлорида 1,4 г (395).

ЯМР-спектр, 5 , ч/млн.: 1,4 18Н (синг.); 1,5 9Н (синг); 3,2 2Н (м); 5,6 1Н (м); 7,7 11Н (м) (CDCE, , ТМС)

Аналогично получают следующие соединения.

I. Гидрохлорид I-L3i 5 - бис- |4 - изобутирилоксибензоилокси -фенил - 2- трет- бутиламиноэтано- ла.

ЯМР-спектр, 5 , ч/млн.: 0,85 9Н, (синг.); 1,0 12Н (д); 1,6 (CD,COCDs); 2,45 2Н (м); 2,8 2Н (м) ; 5,15 1Н(д); 5,9 1Н (широкий); 7,35 11Н (м), (СЛ,СОСБ,, ТМС).

снз оо

СНз//

СНз

--с-о-/ -с-о

It / II

о

нс1 и

СНз о

онсИз

СН-СИ - а-С-СИз

н сИз

11. Гидрохлорид 1 -Г3 ,5 -бис- f4 -бензоилокси -бензоилокси)- фенил) -2 -трет - бутиламигоэтанола.

ЯМР-спектр, S , ч/млн.: 0,85 9Н .(c)i 1,95 2,9 2Н (м); 4,2 1Н (м, широкий)i 7,4 21Н (м) (ЛМСО- б, ТМС).

/ Л-с-о- ьс о о

ill. Сульфат ,5 -биc-(4- oкcибeнзoилoкcи)фeнилJ-2-тpeт- бyтилaминoэтaнDлa.

О

// .Гн

1V. Сульфат ,5 -бис-(4-пива- лоилоксибензоилокси)фенил -2-цикло- бутиламиноэтанола.

Оо

он

fH3

(y-CH-CH -N-(

Н СНз

ЯЙР-спектр, S, ч/млн.: 0,95 9Н (с); t5 2,7 2Н (м); 2,9 С1),00; ООН 4,45, 4,85 1Н (м); 6,95 11Н (м) ().

iHСНз

1Н-СН2-14-С-СНз Н СНз

25 ЯМР-спектр (CIX:P),5 , ч/млн: 1,36 18Н (с); 1,5-4,0 9Н (широкий, м); 5,65 1Н. (M)V 7,65 11Н (м).

сн сНз- -с-онГУ-с-о

СНз о

о

ОН

-CH-CH -N-X - 1/2Нг80/, Н

V. Сульфат ,5 -биc-(4-пивa- лoилoкcибeнзoилoкcи)фeншl -2-(1-мe- тил ) -циклобутиламиноэтанола .

ЯМР-спектр (ДМСО), S , ч/млн: 40 1,16 21Н (с); 1,55 6Н (м)v 2,33 (/IMCO)i 2,72 2Н (м); 4,80 1Н (м) 7,68 11Н (м).

СНп-С-С

I fl

СНз о

онСНз

CH-CH7-N- 1/2

Н

V1. Гидрохлорид 1 - З , 5 -бйс- (4-кapбoкcимeтилбeнзoилoкcи)фeншlJ- 2-трет-бутиламиноэтанола.

55 ЯМР-спектр, 5 , ч/млн,: 0,9 9Н (с); 2,8 2Н (м), 3,45 6Н (с); 4,25 (CDjOH), 4,55 1Н (м)-, 6,8 ЗН (м), 7,7 8Н (м) (CD,OI).

НзС-С-012057586

Оо

II -л 11 c-o-( онснз

О-СН-СН2 К-С-СНз

Нзс-с-о-(3-с-о -ь

оо

- Vn . Сульфат 1 , 5- бис - (4 -бензолоксибензоилок О

10 си)фенил - 2 - трет - бутиламиэ- танола.

cH-i-o- Q c o он

S--л I

Ш2-0

f /

Фармакологические опыты.

t. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13- 18 кг при помощи трубки с последующей дачей в мл воды.(за ночь до начала эксперимента собакам не давали корм).

Кровь бралась из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуум-трубок. К крови добавляли ингибитор эстеразы - диизопропилфтор- фосфат, пробы, центрифугировали при 5 С с последующим определением содержания тербуталина в плазме (содержание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмо- литической .активности исследуемых соединений).

Исследуемые соединения давали в количестве, обеспечивающем содержание тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл.

Это содержание должно сохраняться по меньшей мере в течение 6 ч ,гц1я обеспечения эффективной бронхо- спазмолитической активности.

Для сравнения применяли известные соединения: 1-(3,5 -дипивалоил оксифенил)-2-(трет-бутиламино)этанол (А) и торговый продукт тер- буталин - 1-(3,5-диоксифенил)-2- трет-бутиламиноэтанол (Б).

Для каждого исследуемого соединения определяли срок эффективной бронхоспазмолитической активности Соединение

1 - основание12,3

1 - нее12,5

W11,8

СНг

т I

I 1

-CHQ

И СНз

V 12,1

V13,4

А .9,5

Б8,0

Как видно из приведенных дaнныx новые соединения имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем извест ные соединения. Новые соединения имеют ту же токсичность, что и известные соединения, т.е. 1000 мг/кг мьши (орально). Их терапевтическая доза составляет 0,05-250 мг.

. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13- 18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединения давали- в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитическую активность. При этом до и после исследуемых соединений измеряли частоту сердцебиений в минуту. После дачи исследуемых соединений наблюдали повышение частоты сердцебиения и определяли время, через которое повьшение частоты сердцебиения составляло менее 10 биений в минуту. Чем больше срок повьшенной частоты сердцебиения, тем больше срок активности исследуемых соединений.

Для сравнения применяли те же известные соединения, что и в опыте 1.

Время, через которое повышение частоты сердцебиения составляет менее 10 биений в минуту, ч: Соединение

Ш26

А23

В22

12057588

Как видно из приведенных данных, бронхоспазмолитической активности, новое соединение lit имеет больший срок чем известные соединения.

Способ получения производных аминоэтанола общей формулы ОН vcai-CH2.-NH-Hi, КзО где R, - трет- бутил, циклобутил, 1-метипциклобутил; Rj,,Rj- бензоил, замещеиный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, содержащей 1-4 атома углерода в алкильиой части, бензоилоксигруппой, алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в ап- коксильной части,, или их солей, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы ОН сн-сн х, где R, и R имеют указанные значения, а X - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN / i, где В.-имеет указанные значения; -водород, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам 09.07.80при R,- трет-бутил 29.05.81при гщклобутил, 1-метиЛцикло- бутил.