Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода Советский патент 1982 года по МПК C07C215/60 A61K31/137 A61P11/08 

давлении в присутствии 0,5 г го Pd/C. После поглощения рассчитан ного количества водорода катализато фильтруют и фильтрат упаривают. Пос ле перекристаллизации остатка из эт иола получают 1,5 г указанного соед нения . 100,5 ЯМР.: (flMCO-dg) (ч./млн): 0,65 (6Н, с), 1,92 (ДМСО) 2, (Н, м), З-.Ю (ЗН, с), ,25(1Н,м 6,50 (8Н, м). Масс-спектр: производное ТМС: М м/е Л60; (М-15) м/е kkS. Аналогично примерам 1 и 2 получа следующие соединения: I.1- 4-пивалоилоксифенилЗ-2-tl, -диметил-3(2-метоксифенил)-пропиламино -этанол в виде сульфата, ЯМР: (CDCB ) (Г(ч./млн): 1,0 (9Н, с), 1,52 (6Н, с), (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,90 (ЗН, с), 5,25 (1Н, м), 7,18 (8Н, мЬ, II.1-14-Й-метилбензоилокси)-фе D , 1 -диметил-3- (2-метоксифен -пропиламино -этанол в виде сульфат ЯМР: (соседу + ) (5(ч./млн): 1,52 (6Н, с), 2,02 (2Н, м), 2,50 (ЗИ, с), 2,75 (2Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 5,25 (1Н, м), 7,20 (12Н, м), III.1- ( -оксифенил)-2-11,1-диме тил-3- (2-этоксифенил)-пропиламиHoJ-этанола в виде гидрохлорида. рассч 9,0 ГР Q П намд , ЯМР: (ДМСО-dg) (Г (ч./млн): 1.1(ЗН, т), где т-триплет, 1,15 (6Н, с), 1,7 (2Н, м), 2.2(ДМСО), 2,9 (2Н, м), 3,9 (2Н, КБ), i,8 (1Н, м), 7,0 (8Н,м IV.1-(А-оксифенил),1-диметил-А-(2-метоксифенил)-бутилами но -этанол в виде сульфата. Масс-спектр: (Ш) МН 3. Чистота: 98,6% (определена хроматографией) . V. 1-(4-оксифенил),1-диме тил-З(2-оксифенил)-пропиламиноЗэтанола в виде сульфата. Масс-спектр: (NH) МН 316. ЯМР: (CDcjOD 4-CF3COOH) rf (ч./млн): 1,0 (6Н, с), 1,5 (2Н, м), 2,8 (2Н, м), 2,95 (CD,OD) k,S (1Н, м 6,8 (8Н, м). Синтезированные соединения испытаны на фармакологическую активност А. Одновременное определение бронхоспазмолитического, треморогенного и стимулирующего сердечную деятельность действий. Бронхоспазмолитическое и треморогенное действия одновременно определялись на анестезированных кошках. Кошки весом 2,,5 кг анестезировались пентобарбиталем путем предварительного внут(1брюшинного впрыски( (ЗП мг/кг) и последующей внут ривенной инфузии, с целью обеспечения постоянной степени анестезии во время опыта. Артериальное кровяное давление измерялось при помощи прибора, соединенного с канюлей, вставт ленной в сонную артерию. Кроме того, частота сердечных сокращений измерялась при помощи ЭКГ. Камбаловидная мышца задней ножки заключалась в камеру, выполненную из пластмассы с каучуковым покрытием. Вся нога обертывалась в металлическую фольгу, снабженную пластмассовым покрытием, с целью обеспечения постоянной температуры С. Кошка спиной была положена на операционный стол и правая задняя ножка фиксировалась. Сухожилие подключалось к прибору для измерения напряжения. Изометрическое напряжение устанавливалось на 50 г (напряжение в положении покоя) и 500 г (максимальное напряжение). На большеберцовом нерве близ камбаловидной мышцы устанавливался биполярный платиновый электрод. Неполные тетанические сужения измерялись при помощи стимулятора типа Грасс S 8. Длительность пульсовой вол(Л| составляла 0,05 мс при частоте 8-12 Гц и напряжении 5-8 В. Каждые 20 с проводилась стимуляция в течение 1,8 с. В трахею вставлялась канюля и легкие продувались комнатным воздухом при помощи аппарата Брауна. Частота составляла в мин и приливно-отливный объем равнялся 8-10 мл/кг. Изменения приливно-отливного объема, вызываемые дачей агента сужения, измерялись как количество разности воздуха между подаваемым воздухом и воз-, духом, необходимым для дыхания. Давление постоянно измерялось и избыточный воздух Определялся при помощи прибора РТ 5А. Бронхиальный тонус повышался ингаляцией аэрозоля гистамина, приготовленного с применением 0,1-0,3 мг/мл гистамина в виде 5 ного раствора в глицерине. Аэрозоль 79 получался при помощи распылителя, который соединялся со входом респиратора в том случае, если бронхоспазм вызывался. Если избыток воздуха дыхания достигался равного уровня то в бронхиальную вену впрыскивалось исследуемое соединение. Одновременно определяют бронхоспазмолитическую, треморогенную и стимулирующую сердечную деятельность действий на анестезированных кошках. Результаты сведены в табл. 1. Бронхо бпазмолитическое действие определялось, как доза в молях на кг веса те ла животного, при которой вызываемый гистамином бронхоспазм снижается на 30%. Треморогенное действие определялось, как доза в молях на кг веса тела животного, при которой электрически вызываемые сужения камбаловидной мышцы снижаются на 30%. Стимулирующее сердечную деятельность действие определялось, как доза в 7 молях на кг веса тела животного, при которой частота сердечных сокращений повышается на 25%. Активность синтезированных соединений определялась в отношении активности тербуталина, широко применяемого, в клинической практике. По сравнению с тербуталином предлагаемые соединения проявляют не-сколько лучшее бронхоспазмолитическое действие, чем треморогенное действие. Например, соединение I проявляет бронхоспазмолитическое действие, которое почти в три раза больше бронхоспазмолитического эффекта тербуталина, тогда как его треморогенное действие составляет только 0,5-кратное треморо генного эффекта тербуталина, а его стимулирующее сердечную деятельность действие находится на том же уровне, что и стимулирующее сердечную деятельность действие тербуталина. Таблица 1

I2,9±0,6

сн,

2

II0,12tO,03

1 2 2 сн

III1,iftO,2

СаН,

IV0,28±0,07

сн. сн

Н С-С-СОсн.

0,9iO,1 0,02 1 0,,05

V 0,2510,05

Тербуталин

0,26io,OA

0,18±0,03 1Б. Бронхоспазмолитическая активность при оральной и подкожной аппликации.

Исследовалась бронхоспазмолитическая активность на морских свинках соединения примера 1 при оральной

и подкожной даче. 8 качестве сравнения служил тербуталин.

Бронхоспазмолитическое действие определялось как действие, тормозящее сужение бронхов, вызываемое гистамином на неанестезированных морских свинках.

Животным давался раствор 0,3 мг/мл гистамин, который распыливался. В опыте применялись морские свинки обоего пола весом 190-250 г. Контрольные животные,которым давали солевой раствор, проявляли усиленное и нерегулярное дыхание по истечении k мин после дачи-аэрозоля гистамина. Дыхание животных, которым давали предлагаемое и известное соединения, не изменялось по истечении k мин после дачи аэрозоля гистамина. До оральной аппликации предлагаемого и известного соединений животным давали только воду в течение 15 ч. Через 30 мин после оральной аппликации животным давали аэрозоль гистамина.. активность предлагаемого соединени составляет 2,7-кратное активности тербуталина, а при оральной даче 2,1-кратное активности тербуталина Формула изобретения Способ получения производных алкиламиноэтанола общей формулы I ОН CKj СН-СШа-ТЯН- C-C( CHj где R - водород, алифатическая ацил ная группа с числом атомов лерода 2-5, незамещенный ил замещенный бензоил формулы

Подкожная аппликация осуществлялась за 15 мин до дачи аэрозоля гистамина, В обоих опытах исследуемые соединения давались животным и определялась доза ЕД, т.е. доза, которая защищает 50 животных от действия гистамина в течение более мин.

Доза ЕДед определялась в микмопях/кг веса тела животного.

0

i Бронхоспазмолитическое действие предлагаемого соединения, 1-(-оксифенил),1-диметил-3-(2-метоксифенил)-пропиламиноЗ-этанола, и известного соединения, тербуталина, при оральной и подкожной аппликации приведено в табл.2. с числом атомов углеро- , да п 1,2, 3. или их солей в виде рацемата или оптически активного антипода, о тли -j чающийся тем, что окись стирола общей формулы 11 г - о где R имеет указанные значения иди означает защищающую гидроксил группу, такую как алкил или бензил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1)1 СНч ,. I/ л ш - с - (снду-/) ( . -J7 л где R и п имеют указанные значения, , R- означает водород или группу, защищающую аминогруппу, например бензил, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп

11 , 961557 . 2

и выделением целевого продукта вИсточники информации,

свободном виде, в виде соли, рацема- принятые во внимание при экспертизе та или оптически активного изо- 1. Патент СССР № 638252, мера.кл. С 07 С 91/32, 1976.