Способ получения производных пиридо(3,4- @ )- @ -триазина или их кислотоаддитивных солей Советский патент 1985 года по МПК C07D471/04 

11 Изобретение относится к способу получения новых производных пирйдо(3,-е)-аз-трпазипа общей формулы N Я метил, этил, пропил; водород, метил, фенил; водород, ацетил, пропаноил или их кислотно-аддитивным солям, обладающим противовоспалительным и обезболивакнцим действием. Указанные свойства могут найти применение в медицине. Цель изобретения - разработка на : основе известного метода способа по лучения новых производных пиридо (3,4-е)-а5-триазина, обладающих цен ными фармакологическими свойствами. Пример 1. 6,8 г (0,04 моль гидрохлорида 1,4-дигидро-пиридо(3,4е)-аз-триазина нагревают в 140 мл уксусного ангидрида до кипения; реакцию проводят в течение 4 ч. Затем отгоняют избыток уксусного ангидрида служащего также в качестве растворителя. Получают 6,8 г (78,4%) 1,4-диацетил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина с точкой плавления 211212С. Вычислено, %: С 55,10; Н 4,62-, N 25,70. Сю Н,о . Найдено, %: С 55,36; Н 4,63; N 25,48. Пример 2. Гидрохлорид 3-ме тил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-три азина обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты аналогично способу по примеру 1. Полученньм гидрохлорид це левого соединения обрабатывают водны раствором гидроксида калия. Получает ся 3-метил-1-поопионил-1,4-дигидро-шфидо(3,4-е)-а8-триазин с выходом 81% (точка плавления 253-254°С). Вычислено, %: С 58,81; Н 5,92 -. N 27,43 CioHnN OZfqltzj, %: Найдено, %: С 58,23; Н 5,995 N 27,12 Пример 3. Из З-фенил-1,4-ди гидро-пиридо(3,4-е)-а8-триазина.ана1логично способу по примеру 2 получают З-фенил-1-пропионш1-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-аз-триазин с выходом 78% (точка плавления 208С)о Гидрохлорид этого основания, полученной известным методом, плавится при 1992 00с. Вычислено, %; С 67,55-, Н 5,29; N 21,04 C. Найдено, %: С 66,46 Н 5,55-, N 20,55 Пример 4. Из З-фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-а8-триазина и уксусного ангидрида получают 3-фенил-1-ацетил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазин с выходом 76% (точка плавления 208-209°С). Вычислено, %: С 66,66-, Н 4,79 N 22,21 . Найдено, %: С 66,83; Н 4,91-, N 22,53 Пример 5.Из гидрохлорида 1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина получают 1,4-дипропионил-1,4-дигидро-пиридо (3,4-е )-аз-триазин с выходом 85% (точка плавления 130131°С). Вычислено, %: С 58,59; Н 5,74--, N 22,78 Нар1дено, %: С 58,11; Н 5,71; N 22,63 Пример 6. Из З-фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина и хлорида масляной кислоты получают 3-фенил-1-бутирил-1,4-дигидро-пиридо- (3,4-е) -as-триазин с выходом 78% (точка плавления 225-226 С). Вычислено, %: С 68,50-, Н 5,75; N 20,00 СпНн«40 Найдено, %: С 68,71- Н 5,83; N 20,17 Пример 7. З-фенил-1,4-дигидро-пиридо (3,4-е) -as-триазин ацилируют описанным в примере 1 способом при помощи ангидрида масляной кислоты, с выходом 73% получают 3-фенил-1-бутирил-1,4-дигидро-пиридо (3,4-е)-а8-триазин, который идентичен продукту по примеру 6. Острая токсичность данных соединений общей формулы I бьша установлена на мышах при оральном введении. Полученные ЛД,у -значения сведены в табл.1.

2000

1400

450

1500

Свыше 2000

1000

1100

225 ы Обезболивающее действие соединений согласно изобретению было прозе рено с помощью уксуснокислотного Writhings-теста на мышах. Writhingреакции считались через 5-10 мин после внутрибрюшинного введения 0,4 мл 0,5%-ного раствора уксусной кислоты. Установленный в течение 5 мин Writhing-номер после обработки выражался как процент соответствующего контрольного значения. Животные обрабатывались орально тестовым соединением,носителем, не содержащим те тового соединения соответствующего активного вещества за 1 ч перед введением уксусной кислоты. В табл.2 приведены ЛДу,-значение и терапевтический индекс. Таблица 2 Противовоспалительное действие соединений согласно изобретению было

определено на крысах по методу Винтера, т.е. 0,1 ил 1%-ной Carrageeninсуспензии был инъецирован под подошву одной из задних конечностей животного. Объем подощвы перед введением воспаляющей суспензии и затем через 3 ч измерялся с помощью ртутного плетизмометра. Тестовое соединение вводилось животным йрально. В табл.3 приведены дозы (значительно тормозящая доза), вызывающие 30%-ное торможение.

Таблица 3

Тестовое соединение

Доза, вызьюающая 30%-ное торможепо примеру ние, мг/кг (перорально)

25

20

30

3 (нее)

30 Также было определено действие соединений согласно изобретению,ока занное на ориентированный рефлекс. Этот тест бьш проведен на белых мышах в восьмиканальном аппарате Дивса по методу Борзей. После предварительной обработки в течение 30 мин регистрировалось число просветных прерываний, вызванных движениями животных (каждая тестовая группа содержала по 3 мьпии) . Полученные при определении торможения моторики значения и терапевтические индексы сведены в табл.4. Таблица 4 3. 50 А30 690 335 Мепробаматы270

Тетрабеназин-антагонизм проверялся на мышах; тестовые группы содержали каждая по 3 животных. Животные контрольной группы получали орально 0,9%-ный водный раствор натрийхлорида в дозе 20 мл/кг, другим мышам орально вводился раствор тестового соединения. Через 30 мин мьшам вводились 50 мг/кг тетрабеназина (3-изобутил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидробензо(а)-хинолизин-2-он). Через 30,60, 90 и 120 мин определялось число животных с закрытыми глазными щелями.

Данные отдельных измерительных пунктов складывались и рассчитьшалось подавление, считая на контрольные, LD- -значения и терапевтические индексы сведены в табл.5.

Таблица 5

группы получали 20 мг/кг 0,9%-ного раствора натрийхлорида. Затем мьпиам внутривенно вводилась доза 40 мг/кг гексобарбитала С5-(1-циклогексенил)-1,5-диметш1-барбитуровая кислотаJ По предложенному методу оценки положительно рассматривались те животные, продолжительность сна которых превосходила среднее значение контрольной группы на 150%. Число животных с положительной реакцией сравнивалось с числом всех обработанных животных. Вычисленные ЬВ. -значения и терапевтические индексы приведены в табл.6.

Таблица 6

Способ получения производных пиридо