Способ получения конденсированных производных @ -триазина Советский патент 1988 года по МПК A61K31/53 A61P25/24 C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных aS-триазина общей формулы

ОНИ

N-CH

где R - галоидфенил;

А - анион органической или неорганической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, анальгетическим, спазмолитическим , противовоспалительным и противотреморным действием.

Цель изобретения - получение новых производных aS-триазина, облада юищх иным спектром биологических свойств, чем известный -структурньш аналог - 1-(4-хлор-фенил)-а8-триазин- 6, l-aj-изохинолин-бромид.

.Пример 1, Получение 1-(4- -хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро- -aS-триазин 6,1-а -изохинолин-этан сульфоната.

3, 55 г (0,0091 моль) 1(4-хлор- фенил)-1-ГИДРОКСИ-1,2 дигидро-а5- триазин б,l-aj-изохинолйн-бромида подвергают взаимодействию с 50 мл ацетонитргша с 2,22 г (0,0022 моль) этансульфокислоты, после чего выпа- ривают реакционную смесь. Остаток растворяют в этилацетате и раствор охлаждают. Получают в форме призм 3,3 г указанного в заглавии соединения. Выход 86%, т.пл, Q7-188°C..

Пример 2. Получение 1-(4- -хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро- -aS-триазин 6, l-aj-изохинолин-хло - рида.

3,1 г (0,01 моль) 1-(4-хлорфе- нил)-1-гидрокси-аЗ-триазин 6,1-aj - изохинолин-5-2-(1Н) растворяют в 15 мл этанола при комнатной тем- пературе и обрабатывают 11 мл соляной кислоты (1 моль/л),.после чего требуемьй продукт в течение получаса осаждают добавлением воды. Полчают 3 г указанного в заглавии соединения, выход 87%, т.пл. 227--228

Пример 3. Получение 1-(4- -хлорф еш1л)-1-метокси-1,2-дигидро

-aS-триазина Gsl-aJ -изохинолин-хло- рида. ,

- I

Действуют как в примере 2 с тем. отличием, что в качестве исходного ве0(ества применяют 3,23 г (0,01 моль) 1- (4-хлорфен ил)-1-метокси-а5-триа- зин-| 6 J 1-а изохинолин-5-2-( 1Н)-ида, Выход 85%5 т.пл. 158-160°С,

Пример 4. 1-(4-хлорфенил)- -1-ГИДРОКСИ-15 2-дигидропиридо-(2,1- -f)-аЗ-триазин перхлорат,

2,6 г (0,01 моль) 1-(4-хлорфе- нил)-1-гидроксипиридо-(251-f)-aS- -тpиaзин-(5)-иyм-2-(1H)-идa обрабатывают при комнатной температуре с 11 мл (1 моль/л) соляной кислоты в 15 мл зтанола.После короткого перемешивания разбавляют водой, затем добавляют 6 мл 70%-ной перхлор- кислоты. Получают 2,1 г целевого соединения. Выход 59%, т.пл. 254-255 Со

Пример 5, 1-фенил-2-гидро- кси-1,2-дигидро-аЗ-триааина(6,1-а)-. -изохинолиний перхлорат.

2,74 г (0,01 моль) 1-фенил-1-гид- рокси-а5-триазино-(6,1-а)изохинолин- -5-иум-2(1Н)-ида обрабатывают при комнатной температуре в 15 мл этанола с 11 мл (1 моль/л) соляной кислоты. Реакционную смесь разбавляют после 30 мин перемешивания водой, затем добавляют 6-мл 70%-ной перхлоркисло- ты. Получают 2,6. г целевого соединения. Выход 70%, т.пл, 245-246°С.

1. Острая токсичность на мышах. Опыт проводили ка белых мышах мужского и женского пола (18-22 г, CFoiP- штамм). После орального назначения активного вещества в. течение 7 дней наблюдали за животными, Казщая гр; па состоит на 50:50% из мышей мужского и женского пола. Животных держат в пластмассовых коробках (39 х 12 х X 12 см), на подстилке из древесной лучины. Животные получают стандартный корм для мышей и водопроводную воду в любом количестве. Данные то сичности вычисляют при помощи метода Личфильда-Вилкоксона,

Испытываемые соединения назначаются в одном растворе.

Полученные результаты обобщены в табл.1.

Т а б л ц а Токсичность на мьппах , Испытываемое соединение

-5

Ln,g мг/кг, оральное назначение

Соединение А

Соединение В

Соединение С

Соединение D(эталон)

Амитриптилин

Продолжение табл,2

-5

Соединение С около 1030 Соединение D (эталон) около 1000 Лмитрипти-пин530

15

3. Антагонизм к птозу, вызванный тетрабеназином, на мышах и крысах, оральное назначение

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению органических или неорганических солей 1-(4-галоидфенш1)- -1-ГИДРОКСИ-1,2-дигидро-а5-триазин 6,1-а изохинолина а5-Т, например хлорида, этансульфоната, перхлората (aS Т), применяемого в медицине. Цель изобретения - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Получение aS-T ведут из 1-(4-галоидфенил)-1-гидрокси- -1,2-дигидро-а8-триазин(6,1-а) изо- хинолина и органической или неорганической кислоты. Выход 59-86%. Токсичность LD, мг/кг: 1) для aS-T 410 - 600, 2) для 1-(4-хлорфенил)-а8-три- азин- б,l-aj-изохинолин-бромида эталон D 600; 3) для амитриптилина .225 (для мышей орально) . По антагонизму к птозу, вызванного 1) тетра- беназином; 2) резерпином, aS-T эффективнее эталона Д 1) в 1,1-10,6 раз, 2) в 2-6 раз; амитриптилина 1) в 3,8-40 раз; 2) в 5-10 раз. По антиаритмическому действию aS-T активнее лигнокаина в 2,5-4,4 раза. aS-T обладает также успокаивающим, ляющим, спазмолитическим, противовоспалительным и противотреморным действиями.Суточная доза 5-150 мг, в тяжелых случаях до 300 мг (орально) или 5-50 мг (парентерально). 7 табл. СО 4 00

20

2, Острая токсичность на крысах.

Действуют как в опыте 1, с тем от- личием, что период наблюдения составляет 14 дней и крысы выдерживаются в пластмассовых коробках размером 30 X 39 X 12 см, в каждой короб- 50 мг/кг тетрабеназина, введенного ке держат 5 крыс.внутрибрюшинно, и подсчитывают в кажЖивотных из , состоящих каждая из 10 , лечат испытываеьшм соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мнн

Результаты представлены в табл.2,

Таблица 2 Токсичность на крысах

LD мг/кг, --sn Оценку результатов проводят следующим образом. Вычисляют среднюю величину птоза на основании всех из- . мерений и выражают в процентах от- - клонение от средней величины контрольного измерения тормпжанузе, 25 EDjjj - величины вычисляют из указанных результатов и приводят в табл,3.

Таблица 3

нтагонизм к птозу, вызванный тетрабензамином, на мышах и крысах

Соединение А Соединение В

Соединение С Соединение D (эталон)

Амитриптилин

50 мг/кг тетрабеназина, введенного внутрибрюшинно, и подсчитывают в кажЖивотных из , состоящих каждая из 10 , лечат испытываеьшм соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мнн

дои группе животных (с опущенным верхним веком), имею1цих птоз.

Животным из групп, состоящих каждая из 10 крыс, назначают подкожно резерпин при дозе 2,5 мг/кг. Испы- ть.ваемое соединение назначают через 60 мин и каждый час до снижения эффекта подсчитывают животных, имеющих птоа, Оценку проводят как при предыдущем тесте с тгтозом.

Таблица

Антагонизм к птозу, вызванный резерпином, на крысах

Согд1;нение А

14

Соединение В Соединение С

Соединение D

(эталон) около

Ллчитриптилин около

5, Антиаритмичное действие у крыс

Опыты проводят по модифицирован- ному методу Мармо, Животным дают наркоз этилуретан (1,2 г/кг, внутрибрю- шинное введение), Аконитин назначают внутривенно при дозе 75 мг/кг в форме инъекции большой пилюли. Измене- кия ЭКГ наблюдают в стандартном 11 отклонении после назначения аконитина в течение 5 мин. Полученные изменения выражают при помощи шкалы от О до 5. Испытываемое соединен И е дают или внутривенно за 2 мин и,пи орально за 1 ч перед назначемием аконитина. Результаты представлены в табл,5.

6

Т а

U я

Антиаритмичное действие у кр1,к:

0

0

Испытываемые соединенияs назначенные внутривенно кошкам под наркозом, оказывают единое продолжительное повышающее артериальное давление на.20-30 мм рт.ст, действие.

Кроме указанных активностей соединения общей формулы имеют спазмолитические, местнообезболивающие, болеутоля1дие, противовоспалительные и успокаивающе-седативнь е свойства. Некоторые соединения общей формулы оказьшают также противотреморное действие.

Противовоспалительное действие у крыс.

В подошвенную поверхность задней подошвы крыс (весом 150-180 г) впрыскивают 0,1 № 1 1%-ного каррагенина. Объем по дошзы за 3 ч до назначения и через 3 ч после назначения раздражающего средства обрабатывают испытываемым веществом или носителем (контрольное средство) в течение 1 ч Ввиду различных поведений при растворении применяют в качестве вспомогательного вещества Tween 80.

Полепленные результаты представлены в табл.6.

В D

93,3

Неэффективно

Применяли следующие испытываемые соединения:

Соединение А 1-(4-хлорфенил)-1- гидрокси-1,2-дигидро-а5 триазин б,1- -а изохинолин-этансульфонат (пример

1);

Соединение ВJ-(4-xлopфeнил)-1- -гидрокси-1,2-дигидро-а5 триазин б,1- -а изохинолин-хлорид (пример 2);

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных aS-триазина общей формулы

ОНИ

-и .

где R, - 4-галоидфенил;

А - анион органической или неорганической кислоты.

14К 31110

отличающийся тем, чтогде R, имеет указанное значение,

соединение общей форУ улыподвергают взаимодействию .с кислоОН Этой общей формулы

V 5НА,

N

где А имеет указанное значение) и целевой продукт или выделяют, или ; анион А заменяют на другой анион А