Способ получения @ , @ -диметил-1,4-ксилилендиамина Советский патент 1985 года по МПК C07C87/28 

О1

ел

00

сд Изобретение относится к новому способу получения N,N-димeтил-1,4-ксилилендиамина формулы I XCHiJ HCHg-OhCHgNHz которьй применяется как субстрат фер мента диа даноксидазы для определения ее активности в клинических исследованиях, в частности с целью диагностики беременности. Известен способ получения N,N-диалкил-1,4-кснлш енг1иаминов путем восстановления соответствующих 4-1щан-Н,Н-диалкйлбензиламинов бис(2-метоксиэтокси)-алюмогидратом натрия в органическом растворителе в атмосфере азота при длительном перемешивании D 3« Известен также способ получения N, К-диметшт-1,4-ксилш1ендиамина ( 4-N, К -дйметш1аминометилб е нзиламина ) взаимодействием 4-цианбензш1бромида с безводньм диметнпамином в эфире и последующим иосстановлением 4-1шан-N,N-димeтилбeнзшIaминa бис(2-ме оксиэтокси)алк)могидридом натрия (реактив Redat) 21 Недостатком указанного способа яв ляется малая доступность применяемых исходных веществ и реагентов, что ус ложняет процесс. Целью изобретения является упроще ние процесса. Поставленная цель достигается опи сьюаемым способом, который заключает ся в хлорметилировании N-бензилфтала№1да хлорметиловым эфиром в присутствии катализатора - безводного хлорного олова или хлористого цинка с последующим взаимодействием полученного 4-хлорметил-Ы-бензилфталамида с диметиламином и гидролизом N-фталоил-N, Н-диметил-1,4-ксилш1ендиамина концентрированной бромистоводородной кислотой с последующим выделением целевого продукта. Хлорметилирование N-бензилфталамида III проводится в избытке хлорме тилового эфира при температуре кипения реагента в присутствии 0,46 моля хлорного олова или хлористого цинка на моль исходного соединения III, выход составляет 85%. Проведение это реакции в токе сухого хлористогого водорода повышает выход соединения II до 95%. Применение неочищенного хлорметилового эфира приводит к бо1952 лее высоким выходам по сравнению с перегнанным соединением. Обмен хлора в соединении II на диметиламиногруппу осуществляется в метанольном растворе диметиламина, взятого в избытке. Реакция 4-хлорметил-Н-бензилфталамида происходит не йполне однозначно, однако гидролиз неочищенного продукта аминолиза прийодит к однородному конечному продукту I. Вместе с тем, при аминолизе хлорметильного производного II в смеси метанола с диоксаном соединение IV Получается с выходом 65%. Для превращения в целевое соединение используется как сумма продуктов аминолиза, так и вьщеленный Ы-фталоил-Н-,N-диметил-1,4-ксилилендиамин IV. Удаление фталоильной группы осуществляется гидролизом соединения IV 40% бромистоводородной кислотой (кипячение в течение 6-8 ч), гидролиз концентрированной соляной кислотой протекает значительно дольше (48 ч). Вькод по стадии гидролиза составляет 84-94% (на соединение II). Все применяемые в настоящем способе реактивы выпускаются отечественной промышленностью. Целевое соединение I, полученное по данному способу, обладает такими же свойства в качестве субстрата ди аминоксидазы, как и соединение, синтезированное описанном в литературе методом 23. Пример1,а. 4-хлорметил-Н-бензилфталамид (II). Смесь 2,37 г (О,.01 моль) N-бензилфталамида, 20 мл хлорметилового эфира (0,12 моль) и 1,2 г безводного хлорного олова (4,6 ) перемешивают при кипении в течение 30 мин, охлаждают и разбавляют 100 мл воды. Вьщеливймйся продукт отделяют и затира1ют со смесью 10 мл метанола и 20 мл эфира. Получают 2,42 г (85%) 4-хлорметил-Н-бензилфталимида II, т. Ш1. 146-149 (бензол-гексан, 1:1), лит. т.пл. 149с. Найдено, %: N 4,63, 4,83, С1 12,32, 12,45, C H jCINOj. Вычислено, %: N 4,89, С1 12,40, ) 1650, 1770 (в таблетках КС 1). Пример (,б. Взаимодействием 2,37 г (О,Оi моль) N-беизилфталамида с 15 мл хлорметнлового эфира и 1,2 г (4,6 ммоль) SnCI в условиях примера 1, а и при пропускании в. реакционную смесь сухого хлористого водорода получают 2,7 г (94,7%) сое динения П , т. п:л 145-148 (бензол-гексан, 1:1). Пример 1,в, В условиях примера 1, а из 2,37 г {0,01 моль) соединения III, 15 мл хлорметилогого эфира и 0,62 г С4,6 мьюль) безвод ного хлористого цинка получают хлор метильное соединение II с выходом 2,45 г (86%). П р и 4 е р 1, .г. Реакцией 2,37 (0,01 моль) N-бензил тапанида с неочю|е}{Н1Ф1 (неперегнанным) хлорметиловым в условиях примера 1, а (катализатор -хлорное олово) получают соединение II с выходом 2,6 г (9W. Пример 2, К-фталоил-Н,Н-Диметил-1,4-ксилилендиамин (IV) и его гидрохлррад. Раствор 1,42 г (5 ммоль) 4-хлормеэтш-Н- б нэипфтгшамида II в 100 мл диокеана прибавляют ио каплям в теч ние часа к 50 мл 20% «ютанольного раствора диметиланика яри хорошем пвремегаивзивн. Реакционную смесь ос тавляют на ночь, упаривают. Остаток обрабатывапт 5Й в вб;рц 1 и оставляют ври комнатной температуре на ночь. Звкрпгстбляязовавов ея П1 одукт отделят- выход соединения IV 1,0 г (65,3%), бесцветные кристаллы, т. ял 7в-72С, гйярс оркд, Т. Ш1.198 200 е (MetaHo -94«). Найдено %: N 8,50, 8,38, C H CtNjOi. .Втисяено, %: N 8,43. 1730 c«-V(B КС1). Н р и м е р 3,а. К,К-диметил-1,4-1сситшенднамин и его днгидрохло РИД. 4Количество альдегида в пробе, нмоль

А J Б

О 2

0

О 0,24 0,24 (CHj)jNCB4CtH,CH,NHj- 4-(СН, ),jNC:HjC2H CHO + NH, + H,jOj Диаминоксидазаконтролируется по количеству образовавшегося альдегида. 954 Раствор 2,85 г (0,01 моль) 4-хлорметил-М-бензилфталамида II в 100 мл бензола прибавляют по каплям в течение 3 ч к 100 мл 20%-ного метанольного раствора диметиламина при хорошем размевшвании. Получают сиропообразную смесь продуктов амннс лиза ), которую кипятят с 20 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты в течение 6 ч. По охлаждении отделяют фталевую кислоту,выход 1,0 г (100%), т. пл. 180-183. Фильтрат разбавляют равным объемом воды, подщелачивают 10%-ным водным едким натром и экстрагируют хлороформом. Получают 1,3г (79,2%, считая на соединение II) Н,Н-диметил-1,4-ксилилендиамина I в виде светлого подвижного масла, т. кип. 90 при 0,5 мм рт. ст., П22 1,5301, 3500 см (таблетки с КС1). Дигидрохлорид I, т. пл. 238-242°, лит. т. пл. 240-242. Пример 3,6. Гидролизом 1,0 г (3,3 ммоль) соединения TV в условиях примера получают 500 мг (92,4%, считая на соединение IV) соединения 1, т. пл. дигидрохлорвда 240-242. Резуэгьтаты сравнительного исследования препаратов N,N-димeтил-1,4-ксилилендиамина, полученных по данному способу (а) и по описанному методу (б). Обработкой этой смеси водой выделяют соединение IV, т.. шт. 70- 71,5 С, идентичное полученному в примере 2. Рейкция ферментативного окислительного дезаминирования

10155956

Яродолжение таблицы

Способ получения Ы,К-диметил-1,4-ксилилендиамина формулы ( I отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса N-бензилфталамид хлорметияируют хлорметиловым эфиром в присутствии катализатора безводного хлорного олова или хлористого цинка с последукидим взаимодействием полученного 4-хлорметил-К-бензилфталамида с метанольным раствором диметиламина и гщтролизом Н-фталоил-Н,Н-диметил-1,4-ксилилеядиамина, концентрированной бромистоводородной кислотой с последукя им выделением целевого продукта.

Состав проб и условия опыта: объем проб - 2 МП, концентрация субстратов 125 мкмоль/п, температура З7с.