СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10'-[со-М- Советский патент 1971 года по МПК C07D417/12 

Изобретение относится к области иолучеиия производных фентиазипа, фармакологическое изучение которых показало их высокую физиологическую активность.

Предложен способ получения ( l,4;uIaзaбиlUlклo(-l,m,0) алканил) -аиил - феитиазинов оощеп формулы

W -(СН2)лСО

где X -Н, С1, СРз; я- 1, 2, 3; т - 3, 5, или их солей.

Способ заключается в том, что ш-хлорацил2-замещеннын фептиазии обрабатывают 1,4.и1азабииикло- 4,т,0 -алкаиами в среде инертного растворителя, например бензол, толуол, ксило., при температуре 50-140 С с иоследующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс можио вести в присутствии акцептора хлористого водорода, например углекислого натрия, триэтила.мина и т. д., и каталитических количеств йодистых солей, например йодистого калия.

Длительность процесса зависит от температурного режима и регулируется выбором подходящего растворителя.

Полученные продукты выделяют в виде кристал/шческнх co;ieii.

При.мер 1. Дихлоргидрат 10-((1,4-диазабнцикло(4,3,0) понапил) - пропионил - 2трифторметил фентиазипа.

К раствору 7,2 г 10(р-хлорпропионил)-2трифторметилфешиазииа в 70 .мл сухого толуола прибавляют 5,04 г 1,4-диазабицикло(4, 3,0)попана и емесь кипятят 3 час. По окончании нагревания толуольный раствор промывают водой и подкисляют разбавленным раствором соляно кнслоты. Кислый водный раствор кииятят 0,5 час с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат подц-1елачивают 10%-ным раствором едкого натра ц нродукт извлекают эфиром. Эфирньп раствор суuiaT сульфатом магння, эфир частично отгоняю-т, остави1иГ|ся раствор обрабатывают эфиром, насын 1енным хлористым водородом. Получают 7,25 г (69,7%) дихлоргидрата - (1,4 - диазабии1п ло (4,3,0) нопанил) пропионил -2-трифтормет1 лфентиазина. Т. пл. 222- 223°С (|Из абс. спирта).

Пример 2. Дихлоргидрат (1,4-диазабицикло(4,3,0)иоиапил) - пропионил - 2трифторметилфеитиазниа.

Пол}чеи из тех же компонентов, взятых в эквимолекулярном еоотиошеаии, при нагревании в бензоле в течеиие 16 час в нрисутетвин 1риэтн;|амнна. Выход еосчав.чяет 54%.

Пример 3. Дихлоргидрат 10-|р-.-(1,4-дназаб1ни кло(4,3,0) нонанил) - проиноинл - 2хлорфентиазина.

По.тучают из 6,48 г 10-(р-хлорнронионил)-2хлорфентиазина и 5,04 г 1,4-дназабицикло{4, 3,0)нонана по способу, описанному в примере 1. Выход 6,82 г (70%) дихлоргндрата .N- (1,4-диазабицикло (4,3,0) нонанил) - нроинонил -2-хлорфентиазнна. Т. нл. 215-216°С (из абс. спнрта).

Пример 4. Дииодметилат (1,4-диазабиникло (4,3,0) ноианил) - пропиоинл - 2хлорфентиазнна.

1 г дихл()р1идрага 10- p-N-(l,4-днaзaбициклo(4,3,0) нонаннл) - нроиноиил -2-хлорфеи1назина обрабатывают 40%-ным раствором едкого натра до ), основанне извлекают эфиром, эфир иснаряют, остаток растворяют в 15 мл сухого мегаио.ла, нрибавляют 4,3 г йодистого метнла н кннятят 12 чае. Метанол упаривают, осталок кристаллизуют из смесн (1;4) изонронилового и этилового спирта. Получают 0,6 г (46%) дииодметилата 10-(5-N(1,4 - дназабнникло(4,3,0)ноианил) - нропиоиил -2-хлорфентиазииа. Т. нл. 146---148°С.

Пример 5. Дихлоргидрат (l,4-THазабиникло(4,3,0)ноианил) - ироиионил 1 -cfieHтиазнна.

К раствору 2,9 г 10-((5-хлорнропионил)-фе:1тиазнна в 40 мл .сухого толуола прибавляют 2,52 г 1,4-диазабицнкло(4,3,0) нонана, смесь кипятят 6 час и обрабатывают, как это описано в примере 1. Получают 2,78 г (61,5%) дихлоргидрата 10- p-N- (1,4-диазабицикло (4, 3,0)иоианил/пропионил -феитназнна. Т. нл. 190,5-191,5°С (из абс. спирта).

Пример 6. (1,4-диазабицикло(4,3, 0)ноианил)-ацетил -2-хлорфентиазин. К раствору 3,1 г 10-хлорацетил-2-хлорфентиазина в 40 мл сухого толуола прибавляют 2,52 г 1,4диазабнцикло (4,3,0) нонана, и раствор кипятят 6 час. Толуольный раствор промывают водой, подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты, водный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают уголь и фильтрат подщелачивают. Продукт извлекают эфиром, эфирный раствор сушат сульфатом магнпя, эфир отгоняют. Получают 2,97 г (74%) (1,4-диазабицикло(4,3,0)нонацил) - ацетил -2-хлорфецтиазнна. Т. пл. 132,5--133,5°С.

Дихлоргидрат. 2 г основания растворяют в небольшом количестве абсолютного спирта и прибавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Получают 2 г (84%) дпхлоргидрата 10-.(1,4-Диазабицикло (4,3,0) нонанил)ацетил -2-хлорфентиазина. Т. пл. 188-189,5°С (из абс. снирта-эфира).- :

Пример /. Дихлоргидрат (l,4-диaзaбициклo(4,3,0) нонанил) - бутироил - 2хлорфентназнна.

К раствору 6,76 г 10-( Ороутироил)-2хлорфентиазина в 50 мл сухого ксилола нрибав.чяют 5,04 г 1,4-диазабицнкло(4,3,0) ионана и КИПЯТЯТ 15 час. КсилольныГ раствор слнвают, остаток нромывают кси;юлом, об1)ед1Н1енные кснлольные растворы иромьп ают водо11,

обраба1ыва1от разбавленным расттюром соляHoii кислоты, водный слой отделяют, кннятят 20 мин с активироваииым угле.м, отфильтровывают уголь, фильтрат подн1елачивают 40%ным раствором едкого натра. Продукт н:5влекают эфиром, эфирны экстра.кт cyiHai сул1)(затом .магния, эфир частично отгоняют , остаток обрабатывают эфиром, насьиценным хлористым водородом, получают 5,04 г (50,4%) дихлоргидрата 10- y-N- (1,4-диазабицикло (4,3,

0)нонаиил) - бу1ироил - 2 - хлорфентиазина. Т. нл. 224-- 226 С (из абс. снирта).

Пример 8. Дихлоргндрат (l,4-диазаби11,нкло(4,3,0) ионанил/бутиронл) - 2-хлорфе1Г111азн11а.

Эквим(хтекуляр1Н)1е количества тех же комiioiieirroii 11аг)еиаю| в сухом толуо.те в прнсутсгвнн двукратного избытка безводного углсччиелого натрия и ката,тнтического количества йодистого калия в течение 20 час. 0тфи;1ьтровывают, толуольньп раствор нромывают водой н обрабатывают далее, как указано в примере 6. Выход составляет 43%.

Пример 9. Дихлоргидрат (l,4-днaзaбициклo(4,5,0) уидеканоии.т) - нронионнл 2-трифто)метил()ентиазина.

Получен из 10-(р-хлорпропионил)-2-трнфторметилфентиазина и 1,4-диазабицикло(4,5, 0)ундекаиа ио способу, онисанному в примере 1. Выход 64%. Вещеетво представляет собой гидрат с одной молекулой воды н не имеет резкой температуры плавления.

П р е д м е т и з о б р е т е н и я

1. Способ получепня )-N-(1,4-дназабнникло (4,т,0) -алканил) -ацил -фентиазинов обицм1 формулы

Т- V лтI I

, Cl, (,.,;

где

/7 1, 2, 3;

т - 3, 5, или их солеГ,

о т л и ч а ю щ н и с я тем, что о -хлорацил-2-за.1ец;еи11Ы11 фентназин обрабатывают 1,4-диазабицикло(4,т,0)алканами в среде инертного растворителя при темиературе 50-140°С, и полученный нри этом продукт либо выделяют в-виде основания, лнбо не)еводят в сольнзBeciHbiM снскобом. 5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии акцептора хлористого водорода, например триэтиламина, углекислого натрия. 6 3. Способ по п. 1, о ТоТ и ч а ю щ и и ся тем, что процесс ведут в присутствии каталитическнх количеств йодистой соли, например, иодистого калия.