Способ получения арилоксиаминобутанолов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C217/30 A61K31/138 A61P9/04 A61P9/06 C07C217/34 C07C217/38 

Изобретение относится к способу получения новых производных арилок аминобутанолов общей формулы B-0-dH -C H-dH2-dHz-2JH-R ОН. где R - нафтил, фенил или 2,3-ди-, хлорфенил, R- - Сц-4-алкил, С -7-ииклоалкил или аралкйл , а также их солям. Указанные соединения обладают -адренергической блокирзквдей акти ностью, в связи с чем кюгут быть и Прльэованы для лечения заболеваний сердца. Известны способы получения алка нол минов, обладакндих стимулирующим сердечную деятельность действием/ в частности,способ получения производных пропаноламина формулы f Ot CHOHC HR -CR K CH iCH j OK, рдв R - фенил, галондфенил, алкилф нил, трифторметнлфенил, R-Н, алКНЛ или PhCHg, или низший алкил, или 2, R Ph, HalPh, алкилфвнил, заключающийся во взаимо действии соответствукхцего алканоладлина с карбонильным соединениемГ Известны также соединения, такие как пропранолол, тразикор и практалол, которые широко используются в качестве /J-адренёргических блоки руиааих средств С2 . Цель изобретения - расширение ас рс ртимента средств, воздействующих зтвоА организм, обладающих улучшен|НЬ4МИ свойствами по сравнению с изe OVHUbW. Поставленная цель достигается Qi ffcaHHbiM способом, .основанным на известном способе алкилирования аминов ГзЛ и заключающийся в том, чфр срединения общей формулы 1 получшот взаимодействием соединения формулы ,jR-o-cJHj- dH- ciHz- dHi -2Шг, где R имеет вышеуказанное значение С срединением формулы гX-R. где R- имеет вышеуказанные значения ; X - галойд с последующим выделением целевого продукта в dвoбoднoм виде или S виде с ли. Предпочтительными солям являются малеинаты. П р и.м е р 1. Смесь, состоящую из 1,56 г (0,0068 моль) 1-(1-нафтил окси)-2-гидрокси-4-аминобутана, 3,7 (0,03 моль) изопропилбромида, 0,7 г (0,007 моль) карбоната натрия/.200 йодида калия и 15 мл этанола, кипятят с обратным хлодильникр.м при Пв ремешивании в течение 30 ч. Прсле et гонки растворителя остаток ПРГЛРШШО разбавленной соляной кис лотой ц рднн раз извлекают эфиррм. КислУК фаэу нейтрализуют с помощыо 20|-ной нат риевой щелочи и затем встряхивают с зФиром. Эирные объеди(, затем промывают и сушат над рульфа том магния. Оставшийся после ртгрн ки эфира остаток смешивают с 0,0067 моль маленновой кислРТ. Лр лучают 1-(1-наФтнлркш)-Я-г«дррк- си-4 изопропиламинобу1ранмаленН|а, кртрр й после пере1(ристаллнза,ц|ни и и,эопррпзнола плавитря при 147149®Ь, Пример 2, М гтрдрм, Рпиоан Hbw в примере 1 получак т рледукидае соединения: 1 (1 нафтило|сри) ч- З-гня рокси-4-циклогеке иламинобутан ат/ т.пл. 1бЗ-1б4 с; 1-(1-наф игл ркси)-2-гидрокси-4- { 1-фенил 1роп-2 ил)-аминобутан мамат, т.пл. 152-15S С, 1-фенокрИ -2Г1щрокси«4 -цнклргексил-аминрбутан малеат, т.пл. 100-112°С, 1(2,2-ДНХЛРРфе нил)-2-гидрокси-4-изрпропиламиНР бутан малеат, т.пл. . Соединения, полученные предла гаемьпу способом, облада|р7 сердвчИР специфическими -симпа РЛИТИч скЦ ми свойствами. В рамкак фармакрлр гических исрледовзний РНК (зра1нир9 лись с цмрокр применя Асл ш в качеРФ ве блокирующих /ь-рецептрры РРеД ствами - пр(эпр9НРЛРЛРМ, тразйко ром и практодкэлрм. Все х;с}единенн 1 в соответствии с нЗРбрет НИ м рбла дают вшиеуказан|Нь в«| свр: ртвами« Од накр, предпочтительщям яЕВЛяетря 1- (нафтилокси )4цнклрге1 силамйн@ бутан-З-ол малеинат (далее ненне А), средняя токенчнреть ftpfQ« рРГР, измеренная i-v. на , доо тавляет LD-50 мг/кг, в тр время, как соответствующие рнач@ния состав ляют для пропранолола 37,5 мг/кг, для тразикора 45,5 мг/кг н для толрла 132,5 мг/кг. На изрлнррванных по Штраубу сердцах лягущек зр§ димённе А подобнр нзр ртньом йещеРТ вам показывает негатиэнр хррмртрдп ное и нвгатирнр инртррннре действив. ПрЗНТИВНР XpOHOfPOnHPf и НИР тропное действие не мржет ней ралН зоваться пропранрлРЛРм и ТразиКР ром, в то время как соединение А и практолол могут.устранить это вредное действие. В опытах на лягушках по Тренделленбургу соединение А вызывает расширение кровеносных сосудов, которое пррявляется в 26-28%-ном увеличении числа капель, в то рремя как все известные соединения не оказывают влияния на число капель. В опытах на крысах по Ланнендорфу с помощью соединения А, также как и

q )ь|о и§в(ветян , npfUfiKa штеп HSPfQ-ra пул|.§а, еднак© ййя ярниязния у@шр€енкя т улб@а пучгт i@@r@ приг9дишш вкй§9лн@|| f 9ejWHi HHR к и препрайФлэл, 4w© каеаетея seitsf 8HRr K@wpp9@ en msyBa fg н кзрзмаи

Н§@ «р@§@ §РЩ@НИ@ H il«y6@f 3@МН@ Ш ffiiUMIf Ш@1К f@ i@Kpyf й 1Ш19К9Й fP бЗе ШИеннё А ;1в1Щ@7§Я

йр«и@ри@ пт,тцт« едет нвннвМ| f««. H@t@ %ttei@ не вкаяшзж nffi fiHffr я 19 шэйия как ррц б9л&тх flpf ах легив бнижаз бя кв рвнарнмп М1 81 п@ 9к«ам11анная у кшём в П9м@в$&й eff9$aii HHa аритмия I @ ii@ i9&i@ @@@ш1н@ни11 Af 1кшни@@1& бшрвфамтийа @инжав1@я« f eweptf @ li eiiiiiH 1|1(€)}ранбЛ9л п@на1в jeae ра1яз @ i(ffl@fiH@f: i f рр@мя как

тразикор и практел л яр|щй) еилб« н@@, елёдуе рвдч@ркну &, чте s етношнш вш аннвя у «рн@ f §к9ннтинаг §$iwfiigi@ e@in@f« «ив @@@днн@Н11я Д п@р1е@11©ди s@@ fpH Hi e@@fHbie В1вщ@@т1а l p@HMyiaief«

В9 1р@ДЛагаег« Х @@@Ф@И7

я fOMi &т п9П№тдк еершчнееое цифичншщ, и лз гзщря ff@My значительного @|1кяЕ@нмя и@ж@ла вльнш(

I1Q604HI4IC в@Й @ТРИК M@ryf Пр11МеЯЯ1Т1 €Я

намн@го шр@« ufM нзвевтйма uptnapa ш, и ifofR € §@днквни@ А i paiffii4fex и@@л@яеранилк арнфмкц 11шет раяязв или д@||б78н@, 9fe ееещиенйв

QfHQ@ilfeilil lf@ ШРЫНвИКЛ Н@Я1@Ла в1& HI4IC 6рвН9С98Ш( @Па§М Ш1«9ав

I а|цани1 вл|||1о белее влабу19 рвак ци.

Способ получения арилоксиаминобута1 олов общей формулы K-o-dH -ciH-ciHg-dHg-NH-R он: . где R - нафтил, фенил или 2,3-дихлорфенил, R - С -4-алкил, С5-7-циклоалкил или аралкил, а также их солей,о тличающийс я тем, что соединение общей формулы Б- О- cJn - с1нг - dii -roi, он где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы СО X-R, где R имеет указанное значение; X --галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. ел ю ел о: