Способ получения аналогов синтомицина Советский патент 1956 года по МПК C07C233/31 

Предлагается способ получения аналогов синтомицина, позволяющий значительно упростить этот процесс.

Особенность способа заключается в том, что соли соответствующих .-амипоацетофецоцов (ArCOCHaNHo НС1) ацилируют в органическом растворителе галоидапгидридами соответствующих органических кислот в присутствии водного раствора ацетата натрия. Полученные -ациламинацетофеноны (ArCOCH NHAc) посредством конденсации с формальдегидом и восстановления кетогрунпы, осуществляемых известными способами, npcBpauiaior в ана,юги синтомицина.

П р и . ер ы.

1. Получение а-ациламинокетонов

а) Получение п-циан- ; -дихлорацетиламиноацетофенона.

В охлаждаемую хорошо неремещиваемую суспензию 5,1 г хлоргидрата п-циан-а-аминоацетофенона в 40 мл дихлорэтана при температуре 8° немедленно один за другим вливают 4,5 г дихлорацетилхлорида и раствор 7 г кристаллического ацетата натрия в 10 мл воды.

Температуру реакционной смеси поддерживают 25°, при этом быстро

г оявляется ооъемистыи осадок. Смесь охлаждают и размешнвают прн этой температуре в течение 1 часа, после чего образовавш1п 1ся осадок отсасывают.

Отделенньи от воды ди.хлорэтановый раствор нспаряют, сухой остаток нрисоединяют к основному продукту II с.месь растирают с водой. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат.

Получают 4,6 г и:и 74,9% от теории н-циан-а-дихлорацетиламиноацетофенона. После кристал.чизации из этилацетата температура нлаьтения 187.

б) Получение п-нитро-а-хлорацетиламиноацетофенона,

30 г .хлоргидрата п-ннтро-а-ампноацетофенона смещивают с 300 мл дихлорэтана. 1 по.чучснной суспензии при ннтенсивиом раз.мещивании прибавляют сначала 31,5 г монохлорацетилхлорцда. а затем раствор 240 г ацетата патрия в 240 л/л воды.

Реакционную массу перемещивают в течение 1 часа и фильтруют, а отфильтрованный осадок промывают водой и высущивают. В фильтрате отде.яют дихлорэтановый раствор or водного слоя, промывают его равным объемом воды и выливают в кристаллизатор. Остаток после испарения дн.хлорэтана соединяют с высушенным осадком и исрскристаллизовывают из возможно мс1;ыисго количества дихлорэтана.

Получают 34,6 г вещества с гемпсратуро ктавлеиия 133--134-. Выход составляет 96%, считая на солянокислый пчштро-у-алП-пюацетофенон.

Ана.1О |;чнь М нутС.м получаю : о -ннтр(-5:-дихлорацетила 111ноаиетоcpei-ioii (температу|1а плавлення 158 выход 70,6%); 11-метокси-;-дихло|)ацетнламиноанетофенон (температура плавления 128 --128,5. выход 74,5% ); 3,4 - дмметокси- -днхлорацети. ами11оацето{|)енон (температура плавления 136-136,, выход 68 % ); n-Hirrpo-v; -нропионн-TaMHiioацето(.1) (тем11С1) п-тав-тония 109--112, выход ,): iJ-niiTpoа -бpo iaцeтилa iипoaцeтoфeнoп (тем1 ература п..авлепия 138--139,5°, выход 79%): ьп 1тро-;-дих;;ораиот1Ламиноацетофеион (температура нланлення 147-148, выход 84%) п п- нптро-:.- бром 1чапр-оиламиноането(i)eHOH (темпепатур-а 11,.1еппя 93,5-94,выход 70%),

2. Получение а-ациламино-З-оксипропиофеноков.

а) Полученне п-ннап-;--днх.торацетп.;а n-iHO- ;i -oKCiiiipoKHoijieiiona.

4,6 сп-цпап- -дпх.лорапети, аминоацетоеЬенопа, 5,7 ,1;. ЗG ;Ь-нol()

0,32 г д,вууг.,чог() iiaip i; 0,07 ,. безводного ле1 1 слог;) i;;rrp -;5; liaГ)ева1(,г до емперату1)ь; 35.

ripii этой телпюратуре реакцнонную смесь энергично раз.ме1 :ива10г к течение 40 Mini.

Вначале все переходнт в раствор, а затем дает оеадок. Размешивание продолжают enie I ч. 30 мин., охлаждают до 0° и отфнлвтровывают, затем промывают водой и сушат.

Получают продукта 67.8% от теории. Температура п,тав,1епня 132-133°. Пос,ле кристаллизацни температура плавления 133°.

6J Получе1 ие п-нитро-х-х/юраиетиламиио-3 -океипроппофенона,

В круглодон1юй колбе е лешалкой емешивают 105 мл этанола н 24 мл Зб /о-ного формалгпш. В емесь вносят 37,5 г п-нитро-а-.лорацети,:1амипоацетофенона п 18 с кристаллического углекислого натрия.

Реакционную .массу при размешивании нагревают до 30---35° и выдерживают П1)и ЭТО те,п1ературе 30 мин.

Выделнвпи1Йся оеадок от(|)и.тьтровьизают, Т1иате,тьпо промывают н высу1нивают,

По.тучают 28,3 г вен1,ества е температурой плавления 120-121. Вы.ход еоетавляет 69,8 с , Поеле перекристал.гизаиин из смеси эти;1ацетата с петр( эфиром температура плав.1ення не меняется,

.,тогнч|1Ы.м путе.м 1 ол чают -1 итро-а -дих,1орацети.тамиио-; -окci-HipoHHOtpeiioii (лсмпература п.лав.л е и и я 114, в ы ход 53 т ); и - .м етс j к е и д,их,лоранети.ла. -oKCHiiponHO(j)eiioH (температура плавления 142- - 143); 3,4-диметоксп- -дихлорацетил амиио-/-окс.нпропиофенон (лемпера. нлав.ления I73---173., выход ): п-нилро-л -пропнонп,лалп1но; -о.мснпропиофеноп (температура лав.ления 107-109, вв1ход 63%); ii-H.mpo-:: -бромацети;1ам1Н10-:. -оксппронпофеиоп (лемпература н,1ав, 125 н-ыход 50;ii): п- пггроТ: -дих.лоран.елИ.лагЛино-; -окс1лпропно(|)епон (темперн1у)а п,лавлепия 23-- 124, Е .ыход 73:,,) и н-пг:тр() -С1)омкапрон,ла п1по- -оксинрониофеноп (температура плавле ия 114-115,5°, выход 68%),

3. Получение d, /-трео-1-арил-,3 -диокск-2-ациламинопропанов.

н) То.-;уче:;:{е d, / Ticc-1--пнги:(|)енп.л - 1.3 - дТЮкен-J -днхл; ране1и.ламипопронаиа.

3 г п-пнан-7.-дихлорацет11ламнно--;оксипронпофснона и{;сс1 апав.ливают нзонрснтн.лато.м алюлплння в течепие 5 час. при те.мнературе кнпенпя изопропнл1;вого епнрта. Реакцио1П1уЮ смесь обрабатывают при пагревапии 5 Л.; воды, оеадок гн.троокиси алюм1П г я отфи,льтровывают и ,тважды : ке1раги|1уют кипячением с 10 мл и:5онроии,лового спирта.

Из обт единепных экстрактов изопропиловый спирт полностью отгоняют в вакууме, остаток растворяют , ацетате. Из этилацетата кристаллы (каждают 3-кратным количеетво.м петролейного эфира. Вес 0,7 г или 23% от теории. После кристаллизации из воды температура плавления 27