Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензамида Советский патент 1985 года по МПК C07D207/12 C07D207/14 

4: 30

сл

СП

со Изобретение относится к получению новых пронзв.одных пирролидиново го ряда, которые могут быть исполь-зованы в медицине, в частности для лечения мигрени. . Известна реакция образования амидной связи конденсацией соответствующего амина и ангидридов кислот CiJ. Целью изобретения является разработка способа получения новых сое динений, обладающих ценными фармако логическими свойствамио Поставленная цель достигается тем, что при осуществлений способа получения N-.( 1-aлл л-2-гшppoлидиншI мeтил)-2-мeтoкcи-4-aмидo-5-мeтилcyльфaмилбeнзaмидa 2-метокси-А-амино-5-метилсульфамилбёнзййную кислоту подвергают взаимодействию с этилхлорформийтом при 10-20 С в , присутствии триэтиламина в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного соединения N-аллил-2-аминометил-пирролидином. Исходную 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбенэойную. кислоту получают взаимодействием метилового эфира 2-метокси-4-ацетаминобензойно кислоты с серной, кислотой в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида, на полученный метиловый эфир 2-метокси-4-ацетамино-5-сульфо бензойной кислоты/действуют метанолом при комнатной температуре, обр зовавшийся метиловый эфир 2-метокси -4-амино-5-сульфобензойной кислоты обрабатывают пятихлористым фосфором в присутствии растворителя., а затем метиламином с последующим гидролизом полученного соединения едким на рием. П р и м е р 1 . 1). Метщ1-2-метокси-4-ацетамино-5-сульф.обензоат. . 45 л уксусной кислоты загружают в реактор емкостью 100 л, перемепгавают и добавляют 22,5 кг метил-2-метокси-4-адетаминбензоата, затем загружают еще 30 л уксусного ангидрида. В течение 15 мин добавляют 5,730 л серной кислоты (d 1,84). Температура повышается самопроизвольно до . Сложный эфир раство ряется. Затем TehmepaTypy постепенно повышают до 70С. Среду немедлен 9 охлаждают до и. обезвоживают в отжимной центрифуге. Продукт дваящы промывают (каждый раз 8 л ацетона), затем сушат в суошлке при . Свойства получееного продукта: вес 24,5 кг, выход 81,5%, т-, пд. (разл.), содержание серы 10,56% (теоретическое содержание 10,57), белые кристаллы. 2). Метйл-2-метокси-4-амино-5-сульфобензоат. 75 л метанола загруткают в реактор емкостью 100 л, перемешивают и добавляют 24,5 кг тонкоизмельченного метил-2-меток си-4-aцeтa fинp-5-сульфобензоата. Сульфоновая кислота растворяется. Вскоре после этого кристаллизуется деацетил1фованное: производное. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч при перемешивании для завершения осаждения. Продукт обезвоживают в отжимной центрифуге, промывают дважды (каждый раз 6л метилового спирта) и Сушат в вентилируемой сушилке при .. Свойства полученного продукта: вес 20,5 кг, выход 98%, т. Ш1. /разл.), содержание серы 12,10% (теоретическое содержание .12,26%). 3). Метил-2-метокси-4-амино-5-метидсульфамилбензоат. а) 33,5 л ацетонитрнла загружают в реактор емкостью 100 л, перемешивают, добавляют 16,8 кг метил-2-метокси-4-амино-5-сульфобензоата, далее в несколько приемов в течение приблизительно t5 мин добавляют 17,5 кг пентахлорида фосфора. Реакционную среду постепенно нагревают до температуры рефлюкса (приблизительно 80-85 С) ; Реакция начинается при температуре приблизительно , при этом выделяется большое количество газа. Через 2 ч температура Достигает 80с, на этом уровне ее поддерживают в течение 1,5ч. Затем раствор охлаждают до . в) 95 л водного раствора, содержащего 35 % метиламина, загружают в реактор емкостью 200 л, перемешивают .и охлаждают до . Затем медленно, в несколько приемов, вливают предыдущий раствор (сульфохлорид), температуру поддерживают на уровне -10-15С, Раствор добавляют 4ч, после чего температуру повы31

шают до . Раствор разбавляют 300 л роды, фильтруют через 2 кг сажи из древесного угля. Фильтрат подкисляют путем перемешивания с . 70 л соляной кислоты (d 1,18). Продукт постепенно кристаллизуется. Его оставляют на 120 ч, затем обезвоживают, промывают водой и сушат в сушильной печи при 50С. Выход продукта 15 кг.

4), 2-Метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензойная кислота 22 л воды и 22 л раствора едкого натра загружают в реактор емкостью 100 л и перемешивают с 15 кг предыдущего продукта. Реакционную среду нагревает до полного рефлюкса 20 ч. В течение первых нескольких часков наблюдают вьщеление большого количестна метиламина. Реакционную среду охлаждают до и выливают в отстойник . Добавляют 12 л воды. Раствор перемешивают и подкисляют 17 л соляной кислоты (d 4,18) до рН 1, охлаждая при зтом раствор. Кислота кристаллизуется, ее обезвоживают при , промывают водой и сушат в сушильной печи при . Очищенная кислота обладает следукящми свойствами: вес 12,100 кг, т. пл. , А1 теоретический 215,4, полученный 212J содержание серы: теоретическое 12,31%, полученное 12,23%.

В отстойник загружают 40 л воды и 2,600 кг бикарбоната натрия, перемешивают и добавляют в несколько приемов 12,100 кг 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензойнойкислоты. Ра.створение кислоты сопровождается сильным пейообразованием. Остается небольшое количество нерастворимого желатинообразного вещества, которое отделяют фильтрованием под вакуумом. Фильтрат подкисляют 5,6 л соляной кислоты. I .

Продукт кристаллизуют, обезвоживают, промывают водой и сушат в суильной печи при . Очищенная кисота обладает следукяцими свойствами: вес 11,9 кг, т. пл. 202с, А1 теоретический 215,4, полученный 215, соержание серы: теоретическое 12,-31%, олученное 12,37%.

5). N-(1-aллил-2-пиppoлидинилмeтил)-2-метркси-4-амино-5-метилсульфамилбензамид.

85594

В реактор емкостью 100 л за1ружают 10 л пермутированной воды, перемешивают и добавляют 5300 см триэтиламина и 10 кг 2-метокси-45 -амино-5 -метилсульфамилбензойной . кислоты. Суспензию нагревают приблизительно до 45С для растворения всех веществ, после чего охлаждают при помощи рассола до и вводят.

10 25 л ацетона.

Медленно (в течение 15 мин) вливают 3670 см зтилхлорформиата, следя за тем, чтобы температура не превышала , и перемешивают в течение

15 30 мин при этой температуре. Затем медленно (в течение 30 мин) вливают 6,4 Kf К-аллил-2-аминометилпирролидина (температура не должна превышать 15°С).

2D Температуру повышают до и перемешивают реакционную смесь при этой температуре. Ацетон отгоняют при обычном давлении, затем под вакуумом, следя, чтобы теьтература

5 в массе не превышала 60°С.

Добавляют 55 л воды, реакционную среду подкисляют до рН 3 (47 л химически чистой соляной кислоты) и добавляют 1 кг активированной газовой

Q сажи 3S. Раствор фильтруют. Фильтрат подщелачивают 5 л аммкака при энергичном перемешивании. Добавляют 10 кг льда и продолжают перемешивание в течение 1ч.

5 Сначала бензамид, который кристаллизуется в жидкой форме, оставляют на ночь. Затем его обезвоживают при 20С, проьывают водой и сушат в сушильной печи при 60°С. Полученный продукт обладает следующими свойствами: вес 9 кг, выход 61%, т. пл. 166-167 6.

В реакторе емкостью 50 л растворяют при кипении 9 кг noni- ieHHoro бензамида в 18 л абсолютного этилового спирта. Раствор фильтруют 1 кг сажи из древесного угля в фильтре,работающем под давлением. Фильтрат 0 промывают 2 л кипящего спирта, затем охлаждают до . Бензамид кристаллизуется. Его обезвоживают, промывают холодным спиртом и сушат в сушильной печи при . Получают продукт,.обладающий следующими свойствами: белые кристаллы, вес 8 кг, выход после повторной кристал-i лизации 89%.

5

Поскольку хроматографическое исследование показывает широкие пятна, проводят еще две кристаллизации из этилового спирта с целью получения очищенного продукта со следующими свойствами: белые кристаллы, вес 6 кг, выход после повторных кристаллизации 67%.

По описанному способу получают бензамид с суммарным выходом 41%. Анализ полученного бензамида даёт следующие результаты: т. пл. 168,5169°С, титр 99,82,.H,jO 0,1%, С,%: теоретический 53,38, .полученный 53,13, .Н %: теоретический 6,85, полученньй 6,88, N %: теоретический 14,65, полученньи 14,65, S,%: теоретический 8,58, полученный 8,54.

Хроматографическое исследование показывает наличие вторичного пятна (0,2-0,5%).

При фармакологическом исследовании бензамида сначала определяют острую токсичность соединения. Летальная доза (LDjj ) бензамида мг/кг) при различных способах введения для самцов Nfijimeft составила:

Внутривенно 44

Интраперитонально184

Подкожно . 204 Перорально 3600

Исследовалось действие бензамида на центральную нервную систему, в частности нейролептическое действие. Испытания показали, что соединение проявляет очень слабое депрессивное действие, а именно оно незначительно снижает спонтанную подвижность мьшей, даже при больших дозах (табл. 1), и не увеличивает продолжительность гипноза, вызванного барбитуратами (табл. 2).

В отличие от обычных нейролептиков соединение не вызывает каталепсию у крыс даже при дозе 200 мг/кг подкожно и не противодействует стереотипным движениям крыс, например, апоморфином или амфетанином.

Бензамид не оказывает противосудорожного действия, если судороги вызваны электрошоком, химичпским агентом (пентетразолом, никотином) или звуковым раздражителем.

148559 .

Анальгетическое действие бензамида при одноразовой дозе является слабым по сравнению с болью, вызванной у мыши механическим, химическим 5 или тепловым раздражителем.

Действие бензамида на сердечнососудистую систему исследовано на собаке, анестезированной хлоразолом. Получены следующие результаты. Ш Соединение вызывает снижение артериального давления пропорционально принятой дозе.

Изменение давления, %

21 32 36 48 54 59 58

Соединение не вызывает изменения гипотонической реакции на ацетилхолин или на возбуждение блуждающего нерва. Бензамид не оказывает антихрлинёргического действия, что подтверждено опытом на изолированной подвздошной кишке меркой свинки.

Соединение понижает гипертоническую реакцию, вызванную блокированием сонных артерий катехоламинами (адреналином и норадреналином), и небольшими дозами никотина (табл. 3), понижает гипертоничекую реакцию на серотонин у собаки, анестезированной и обработанной затем ганглиоблокируюпщм средством хлоризондамином, стабилизирующимреакцию (табл.4).

Как видно из табл. 4, бензамид противодействует гипертоническому действию серотонина. Результаты проведенных исследований других взаимодействий с серотонином показали, что бензамид подавляет сокращение изолированной матки крысы, рызванное серотонином (доза составляет около 5 0,2 мг/л), проявляет защитное деиствие против действия серо.тонина, вызывающего язву желудка у крыси (эффективная доза cocTaBiiH«i- окопо

7

3 МГ/К.Г при подкожном введении), уменьшает отечность лапы у крысы, получившей внутриподошвенную инъекцию 0,01 мг серотонина (эффективная доза 4-6 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 200 мг/кг при оральном введении).

Кроме того, исследовано воздействие бензамида с гистамином на арте.риальное давление анестезированной собаки и-изолированной подвздошной кишки морской свинки. Установлено отсутствие антигистаминных свойств.

48559«

Таким образом, полученный бензамид обладает ценными фармакологическими свойствами. В частности, его можно использовать для лечения 5 мигрени, при которой возникают

вазомоторные расстройства, вызванные адренергической и серотонинер гической передачами (последняя промежуточная передача может также

10 действовать посредством других механизмов) . Правильность этой гипотезы показана клиническими исследованиями.

Таблица 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н-

Введение Подавлякяций

Метод Winter and Flataker

26% при дозе 80 мг/кг

20% при дозе 300 мг/кг

Доза,

Введение мг/кг

Интраперитонеально

Примечание.

Метод активографии

22Z при дозе 80 мг/кг

25% при дозе 300 мг/кг

Таблица 2

Продолжительность гипноза у обработанных и контрольных мышей

1,6

В качестве барбитурата применен нентобарбитал 60 мг/кг Интраперитонеально. эффект, наблюдаемый при максимальной дозе

1148559

HI

Т a 6 л и ц fi 00

rO vO

сч ем

CM ,vO

ш

г

Csl

со

о

со

ю м