Конденсированные производные @ -триазина,проявляющие антидепрессивную активность Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P25/24 C07D253/10 

сл

4 СЛ Изобретение относится к ковым про изводным e S-триаэина, а именно к соединениям формулы где Z - бутадиенильный 1,3-остаток R - фенил,4-хлорфенилили 2 - группа формулы R-4--хлорфенил-, проявляквдим антидепрессивную активность, и которые могут найти свое прик енение в медицинской практике. Известны соли 1 (4Н)-оксрпиридо(2 1- )-а5-триазиния, содержащие вполо жении 3 в качестве заместителя фенильный остаток 1. Однако в литературе отсутствуют, какие-либо данные о наличии у этих соединений фармацевтической активности. Известен амитриптилин 5(3-диме- 1тиламинопропилиден j-lO,11-дигидродибензоциклогептен проявляющий антиде прессивную активность 2. Однако это соединение обладает относительно низким терапевтическим индексом. Цель изобретения - изыскание новы соединений, обладающих антидепрессив ной активностью и расширяющих арсена средств воздействия на живой организ Настоящая цель достигается получе нием новых производных о(5-триазина формулы Ч t), проявляющих а1 тидепрессивные свойству. Предлагаемые соединения получают путёгГ взаимодействия паратолуолсульфоната 1-амино-2-бензоилпиридиния или 1-амино-2 (4-хлорбенэоил пирйдиния или 2-амино-1-(4-хлорбензоил )-избхинолиния с формамидом в присут ствии хлорокиси фосфора. . П р и м е р 1. Получение перхлората 1-феНилпиридо 2,1-f}-с(5-триази ния.,. , ... . .-. - к раствору 0,18 г 0,5 . мoль паратолуолсульфоната 1-амино-2-6ензоилпиридиния и 5 мл формамида прйбавляют при перемешивании 3,35 г (22 моль ) хлорокиси фосфора. Через 30 мин реакционную смесь выливгиот на лед, производят взаимодействие с 1м 70%-ной перхлорной кислоты, после че го осуществляют экстрагирование нитрометаном. После удаления раствори теляполучают 120 мг целевого соединения. Выход составляет 80%. Т.пл; 259-260 .. ,. Рассчитано,%: N 13,66; С1 11,52. Найдено, -%: N 13,62; С1 11,52. Перхлорат 1-фенилпиридо Г2,1- -с|5-триазиния растворяют в ацетонитриле и обрабатывают бромгидратом триэтиламина. I Таким образом, указанное выше соединение, переводят в бромистый 1-фенилпиридо 2 ,1-f -а5-Триазиний. Т.пл. 271-272С. Исходное вещество получают следующим образ . К раствору 1 г (5,5 моль) 2-бензоилпиридина в 10 мл дихлорметана прибавляют раствор 1,04 г (5,5 моля 0-(паратолуолсульфонил)-гидроксиламина в 20 мл дихлорметана. Через 2 ч к. реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир. В результате получают 1,5 г (74%) паратолуолсульфоната 1-амино-2--бензоилпиридиния. Т.пл.146147°С.. . Рассчитано, %: N 7,,56; 5 8,66. Найдено, %: N 7,66 5 8,73. Пример 2. Получение перхлората 1-(4-хлорфенил -)о(5-триазино l ,6-Ъ изохинолиния. 100 мг (о,23 моль) паратолуолсульфоната 2-амино-З- {4-хлс бензоил -изохинолиния суспендируют в 1,5 мл хлорокиси фосфора. После добавления О ,5 мл формамида реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при . После этого реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и производят обработку перхлорной кислотой. В результате получают 54 мг целевого соединения. Выход продукта . составляет 62%. Т.пл. 203-204с.f | Рассчитано, %: N 10,71. Найдено, %: N 10,48. Исходное вещество получают следующим образом; К смеси 0,62 г (26 моль) магние.вой стружки и 8 мл безводного дйэтилового эфира прибавляют по-каплям эфирный раствор 5,0 г (26 .моль) 4-хлорбромбензола. Образовавшийся раствор Гриньяра смешивают с 3,1 г (20 моль ) 3-цианоизохинолина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Комплекс Гриньяра разрушают посредством прибавления водного раствора хлористого аммония, растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате получают 3,2 г 3-(4-хлорбензоил)-изохинолинимина. Т.пл. 151-152°С. Выход продукта составлял 60%. Рассчитано, %: N 10,50. Найдено, : N 10,38. Полученный в соответствии с описанным кетимин обрабатывают 20 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления раствора гидроокиси натрия, после чего производят отгонку растворителя.в результате получают 3,1 г З- 4-хлорй бенэоил )-изохинолина. Выход/продукта составляет 95%. Т.пл.126-127°С. Рассчитано, %: N 5.,24. Найдено, %: N 5,19. 5г (19 моль ) 3-(4-хлорбензоил -изохинолина растворяют в 10 мл дихЛорметана. К приготовленному раство ру прибавляют 4 г (22 ,.моль О-(пара толуолсульфонил)-гидроксиламийа. Реакционную смесь перемешивают в Течение 1 ч при комнатной температуре. В результате получают 6 г (73%) парат сшуолсуль фон ат а 2-аминр-3-(4-хлор бензоил)-изохинопиния. Т.пл, 201202 С. Рассчитано, %: 5 7,05. Найдено, %: S 7,15. Пример 3. Получение бромистого 1- (4-хлорфенил -clS-тpиaзинo 6,l -aJ-изoxинaпиния.. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но с тем отличием, что вместо паратолуолсульфоната 1-амино-2-бензоилпиридиния применяют эквимо лярное количество паратолуолсульфона та 2-амино-1-(1.4-хлорбензоил J-изохинр линия, перхлорат 1-(4-хлорфенил J -«5-триазино б,1-а -изохинолиния получают с выходом 70%. Т.пл. 243-244с (из ацетонитрила ). 6,9 г (17,5 моль) указанного сое .динения растворяют в ацетонитриле и осуществляют взаимодействие с 5,5 г (30 моль ) бромгидрата триэтиламийй. В результате получаиот 4,1 г целейого соединения. Т.пл. 271-272с. Выход продукта составляет 62,6%. Рассчитано, %:,N 11,28; С1 19,03. Найдено, %: N 11,18; С1 18;98. Исходное вещество получают следующим способом. i К раствору 3,1 .г (20 .моль) 1-дианоизохинолина в безводном диэтиловом эфире прибавляют реактив Гриньяра,1Юлученный из 5,75 г (ЗО .моль) 4-хлсрбромбензола и 0,735 г (ЗО .моль магниевой стружки. Реакционную смесь вы.держивают в течение ночи, затем комплекс разрушают посредством прибавления водного раствора хлористого аммония, смес подкисляют прибавлением 20%-ной серной кислоты и выдерживают в течение 2 ч. После нейтрализации эфирную фазу отделяют и отгоняют от нее растворитель. В результате получают4,1 г 1-(4-хлорбензоил )-изохинрлина. Выход составляет 76,7%.Т.пл.100 . Рассчитано, %: N 6,44; Найдено, %: N 6,46. Полученный указанным способом 1-(4-хлорбензоил -изохинрлин вводят , во взаимодействие с О-(паратолуол- сульфонил -гидроксиламином аналогично примеру1. Паратолуолсульфонат. 2-амино-1-(4-хлорбензоил)-изохинолиний получают с выходом 88 ,-5%. Т.пл, 189-190 с (из смеси нитрбметана и диэтилового эфираК Рассчитано, %: N 6,16; С1 7,79. . Найдено, %: N 6,18; €1 7,56. Пример 4. Получение перхлората 1-(4-хлорфенил)-пиридо Г2,1- 3-aS-триазиния. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но с тем отличием что в качестве исходного вещества применяют Паратолуолсульфонат 1-амино-2-(4-хлорбензоил)-пиридиния. В результате получают целевое соединение с выходом 79,5%. Т.пл. 249-250с. Рассчитано, %: N 12,28; С1 20,73. Найдено, %: N 12,23; С1 20,45. Указанное выше соединение по аналогии с описанным в примере 3 переводят в бромистый 1-(4-хлорфенил )-пиридо 2,1- l-aS-триазиний. Т.пл. 279280°С. ,. Исходное вещество получают по аналогии ср способом примера 1, но с тем отличием, что вместо 2-бензоилпиридина применяют эквимолярное количество 2-(4-хлорбензоилj-пиридина. В результате получают паратолуолсуль фонат 1-амино-2-(4-хлорбензоил -пиридиния с выходом 89%. Т.пл. 151-152®С. Срединения общей формулы (Т) обладают ценными фармацевтическими свойствами и, в особенности благодаря наличию у них противодёпрессивной активности, могут находить Применение в терапевтических целях. Активность соединений общей формулы (I) может быть доказана следующими тест-опытами. Применяли в тестах следующие соединения: соединение А-бромистый 1-фенилпиридо 2,1-f3-а5-триазиний,- соединение В-бромистый 1-(4-хлорфенил)-пиридо 2,1-fJа5- триазиний; соединение С-бромистый 1-(4-хлорфенил )-а S-триазино . б, l-aj-изрХИнолиНИИ. Острая токсичность. Токсичность определяли на самцах и Самках белых г/ишей рода CFLP (вес 18-24 гJ. Исследуемое соединение вводили через рот в объеме 20 мл/кг. Симптомы наблюдали через 4 сут после введения. Результаты оценивали графическим методом. Острую токсичность определяли так е на крысах Исследуемое соединение вводили через рот в форме 0,5%-ной суспензии, приготовленной с карбоксиметилцеллюлозой. Результаты представлены в табл.1. Т а б л и ц а 1

Конденсированные производные aS-триазинаформулы / Вг г бутадиенильный 1,3-остаток, где R фенил, 4-хлорфения, группа формулы Т или Z § W R -4-хлорфенил-, проявляю1цие антндепрессивную активность .