Способ получения D, L-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино-фенилаланина Советский патент 1956 года по МПК C07C227/18 C07C229/40 C07C229/36 C07C227/14 

Предлагается способ получения D, L-n-ди- (/ -хлорэтал) -амино-фенилалэнина - продукта, имеющего значение в медицинской практике.

Особенность снособа заключается IJ том, что /г-нитро-бензил-ацетиладшномалоновый эфир в присутстви.ц скелетно-го никелевого катализатора восстанавл)ивают водородом в п-а;минобензил - ацетила.миномалоновый афир, коиденсируют его в водно-спиртовой среде с окисью этилена с образованием п-ди- (Д-оксиэтил) - амииобензил-ацетиламиномалоиового эфира, который путем взаимодействия с хлористым тионилом в хлороформном растворе Превраид,ают в л-ди(/j-хлорэтил) -аминобензил - ацетиламиномалоновый эфир, последний на-, гревают с соляной кислотой для получения хлоргидрата D, L-n-ди(/ -хлорэтил) -амино - феиилаланина, из которого действием диэтиламина в спиртовом растворе получают свободную аминокислоту D, L-rt-ди(/3-хлорэтил)-а1мино-феиилалан1ин.

При м ер 1. Получение диэтилового эфира п-аминобензил-ацетиламиномалоновой кислоты.

В утку для гидрирования, снабженную водяным обогревом, помещают 3,52 г диэтилоеого эфира п-нитробензил - ацотпламиномалоновой кислоты с температурой плавления 191 - 192°, Балы этилового спирта и 1,76 г скелетного никелевого катализатора. Теоретически вычисленное количество водорода -логлои1ается в течение 30-45 мин. при энергичном встряхивании и температуре 45-60°. После отделения катализатора фильтрованием, упаривания раствора досуха ири уменьшенном давлении и растирании остатка с 20-30 мл диэтилового эфира получают 2,9 г продукта восстановления с температурой плавления 129- 130°, что составляет 90% от теоретического выхода.

Аналитически чистый диэтиловый эфир /г-аминобензил-ацетиламиномалоновой кислоты ио.чучают при перекристаллизации продукта восстановления из бензола. Он имеет температуру плавле}гая 130-131°.

П р и м ер 2. Получение диэтилового эфира /г-ди- (/З-оксиэтил) -а.мииобензил-ацетиламииомалоновой кислоты.

В ампулу из молибденоворо стекла емкостью 300 мл, погруженную в охладительную смесь с температурой минус 15°, цомещают 3,08 г (0,009 моля) диэтилового эфира л-аминобс113 1Л-ацсгалааги11Ома,К)11ово1 1 кислоты, 100 мл Ц0%-ногу эти/юного спирта и 4,5 мл (5-;кратиь1Й ИзбытоЛС от теоретического Kdiniiec-il a) жидKoii окиси этилена, запаивают и иатревают )га вадяной баме три тем:иературе 85-90° в течение 7 часов. После окоичаИИя реакцииСодержимое уиаривают досуха при пониженном давлеиии, остаток растирают с 25-30 мл днэтилового iic| npa и фильтруют.

Получают 3,5 г (89% от теоретического выхода) продукта с темпера гурой плавления 115-116°.

Аналитнчески чистый диэтиловы эфир п-ди- (/З-окейэтил) -амииобензил-ацетилаМИно;малоновой кислоты с температурой плавления 116-117° получают при иорекристаллизации нз амилацетата.

Пример 3. ПолучТ.пп-1е д - а1тилового эфира /г-ди- (/5-хлорэтил) -а.мипобепзил - ацетиламин1ома.101юв()й кислоты.

2,75 г ((), моля) диэтплового эфира /;-ди- (/ окспэтил) -амииобензил-ацетиламинОМалоново« кислоты и 53мл сухого хлороформа загружают в круглодопную трехгорлую колбу емкостью 150 мл, сиабженную канельпой воронкой, термометрОМ и обратным холодильником, заидащеиНЫМ хлоркальциевой трубкой. К образовавшемуся раствору п;;степеиио (в течение 10;м«пут) прибавляют по |каплям раствор 1,98 г (0,016 1моля) хлористого тиснила в 16 мл сухого хлороформа. Температура реакционной омеон поднимается пря этом на 5-6°.

После прибавления хлористого тиопила греют реакдионнзЮ смесь прн температуре 40-45° в течение 1 час. 30 мип., отгоняют растворитель при умег.ыпеннОМ давлении и температуре бани не выше 40°. Для удаления избытка хлористого тионила к остатку дважды нрнбаВсТяют 1ИО 50 мл сухого бензола и вновь отгоняют его при иониже)1иом давлении досуха. Остаток (около 2,5 г серовато-белого вешеетва) кристаллизуют из 12,5 Л1л 95%-кого этилового спирта. Получают около 1,7 г иочти бесцветного кристаЛоЛичеекого диэтилового эфира л-ди-(/3-х;10рэтнл)-аминобензил-ацетиламиномалоновой кислоты с температурой плавления

120 -121. Выход составляет 56- 60% от теоретического количества.

Пример 4-. Получение хлоргидрата /г-ди- (//-хлорэтил) -амипо-фснцлала1шиа.

В две ампулы из мо.1ибде11О юто етекла емкостью по ICiO мл загружают в каждую по 1,3 г диэтилозого эфира /г-ди- (/ -хлорэтил) -амицобеизил-ацетилаМиномалоновой кислоты и по 30 мл концентрированной соляной кислоты, иасыи1енной при О-5° хлористым водородом. Ампзлы запаивают п греют па кипящей водяной бане в течение 12 часов. Затем ампулы охлаждают в холодильной смеси (примерно до минус 10°) и вскрывают.

Содержимое ампул объеднняют, переносят в колбу емкостью 100 мл н упаривают нри пониженном давлении. Для удаления следов воды и еоляной -кислоты дважды добавляют 40 мл еухого хлороформа и отгоняют его. Оставшееся вешество серого цвета еушат в течение 8-10 чаеов в вакуудмэкеикаторе над фосфорным ангидридОМ, растворяют в абсолютi:cM снирте и осторожно высаживают абсолютным диэтиловым эфиром.

Получают 1,15 г (67% теоретического количества) хлогидрата D, /.-/г-дп-(/ -хлорэтил) - амино-феннлаланина с температурой плавлепня 171 - 174°.

Аналитичееки чистое вещество иолучают путем -многократного переосаждения из спирта эфиром или путем быстро-й -перекристаллизации из воды. Оно имеет температуру плавления 173-175° (при скорости иагрева 2-3° в минуту) или 175-178°

(нри скорости нагрева 4-5° в 1мин ).

Пример 5. Получение D, L-iiди-(/5-хл-о-рэтил) -алп-iHo - фенн лалаHinia.

В круглодонпую Ko.i6y емкостью 500 мл, енабженную обратным хо; однльннком -п соединсн-ную с источником хлористого водорода, по.мешают 5,5 г диэтилового эфира п-ди-(/:(хлорэтпл)-а1.минобензил - ацетиламнномалоновой кислоты и 225 м-л коицентрированной соляной киелоты. Реа1кционную смесь греют на сетке, пропуская через «ее ток сухого хлористого водорода, в течение 22 часов.