N-Ацильные производные 1-метиломино-1-дезоксиполиолов,проявляющие противоопухолевую активность Советский патент 1988 года по МПК C07C237/06 A61K31/165 A61P35/00 

Изобретение относится к новым соединениям, в частности к N-ацильным производным 1-метйламино-1-дезо ксиполиолов, проявляющих противоопу холевую активность. Известен ряд соединений, в которых к дезоксиполиолам в положениях 1 и 6 (5) посредствомустойчивых C-N-связей присоединена ди-(2-хлорэтил)-аминогруппа. К такого типа соединениям относится дегранол, а т также бромдегранол, но указанные соединения находят применение при леченйй системных заболеваний крови Было установлено, что в проявлен противоопухолевого эффекта веществ алкййирутощего типа принципиальное значение .имеет природа биологически активного компонента, связанного с цитоксичес.кой группировкой. - : Подтверждением этому является ис пользование таких препаратов, как сарколйзин, хлорфенацил и ацетилсар колизйн..;..; Целью изобретения является расши рение а:ссортимента соединений, проя ляющих противоопухолевую активность которые при меньшей молярной токсич ности обладают более высоким биолотическим эффектом. . Поставленная цель достигается N ацильнБши производными 1-метиламин -1-дезоксиполиолами общей формулы Ac-N-CH2(CHOH CH20H - -. ., . где Ас представляет группы -С-СНгСбН ШСН- СН СО о : C-CHCHoC6H4N(CHoCHnCl)n (11 П 1 . U U 16 i ( 11 1 . :- ;:- ....,-. О 1НСОСНз п 3-4, обладающие прбтивоопзтхолевой активностью. В молекулах выявленных цитотоксич ных производных дезоксиполиолов остатки п-ди(2-xлopэтил)aминoфeншryк- cycнoй и (2-xлopэтшI)aминoфeнил -N-ацетил- -аминопропионоврй кислот связаны с атомом азота посредством амидньйс связей. Ctpyктypнaя формула I охваТьшает производные 1-метиламино-1-дезоксиL-арабинита (1г, Иг) п 3 1-мё иламино-1-дезокси-В-галактита (1а, На), 1-метиламино-1-дезокси-В- глюцита (Тб, 116), 1-метиламино-1-дезокси-В-маннита (1в, Ив) (п 4). Способ получения N-ацильных производных 1-метиламино-1-дезоксиполиолов, основанньй На реакции взаимодействия аминополиолов с ангидридами кислот заключается в том, что 1-метиламино-1-дезоксиполиолы подвергают взаимодействию с ангидридами соответствующих кислот в среде хлористого метилена или ацетонитрила при кипячении. . Полученные соединения представляют собой бесцветные кристаллические (а) или аморфные (б) .вещества, растворимые в воде и полярных растворителях, изменяющиеся при хранении на свету. Структура заявленных соединений подтверждается элементнь1м анализом и данными ИК-спектроскопии (наличие широкой полосы амидных карбоксильных групп в области 1620-1650 см и отсутствие полосы поглощения сложноэфирных карбонильных групп в области /4,1750 ). Способ получения предложенных соединений иллюстрируется нижеприведенными примерами. Пример 1. (2-хлорэтил)аминофенилацетш1)-1-метиламино-. -1-дезокси-р-галактит (1а). К раст- . вору 5,5 г п-ди(2-хлорэтил)аминофенил-уксусной кислоты (хлорфенацила) и 50 мл хлористого- метилена прибавляют раствор 2,06 г М,М-дициклогексилкарбодинмида в 10 мл хлористого метилена при температуре -5 С. Через 3 ч фильтруют, к фильтрату прибавля 19 г 1-метиламино-Ьдезокси-В-галактита, кипятят смесь в течение .X; 10 ч, охлаждают, осадок отфильтровы-t вают и кристаллизуют из 50 мл спирта, Получают 3,0 г соединения (1а), (72,8%). т. пл. 108-109C, (с 1, спирт). Анализ. Найдено,. %: С 50, : Н 6,72| N 6,39; С1 15,38. Вычислено для ) Н,о CljN.jOg, %: , С.50,27{ Н 6,62; N 6,18 С1 15,68. Аналогично получают другие пройз-:. водные типа 1 с 1-метиламино-1-дезокси-1 -маннитом, -ЕН-гАоцитом и -L-арабинитом (таблица 1). Пример 2. (2-хлорэтил ) аминофенил } -Ы-ацетил-{з1гамино-пропионил-.1-метиламино-1-дезокси-В-маннит (Ив), К суспензии 6,94 г (2-хл ор этил) аминофенил-К-ацетил-о -аминопропионовой кислоты (ацетилсарколизина) в 150 мл сухого ацетонитрйла прибавляют по каплям раствор 2,3 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в 20 мл сухогь ацетонитрила при О С, перемешивают 4 ч и фильтруют. К фильтрату прибавляют 1,95 г 1-метиламино-1-дезокси-0 маннита, пе- ремешивают при 50 С 4 ч, растворител отгон прт, остаток растворяют в 50 мл смеси этанол-хлороформ (1:4) и хроматеграфируют на колонке с силика гелем. Элюир уют смесью спйрт хлороформ 1:19, фракции с Rf 0.56 (силуфол, метанол-хлороформ (1:9) упаривают в вакууме и получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка с т. пл. 69-73 С. Выход 3,42 г (65,2%),М -3° (с 1, хлороформ)... Найдено, %: С 49,30; Н 6,73j 7,90 Cl 13,06. Вычислено для f , %: С 49,50;.Н6,75; N 7,88i С 13,32.. Аналогично получают другие производные типа II с 1-мётиламино-1-дезoKCH-D-галактитом, -D-глюцитом и -L-арабинитом (табл. 1). Некоторые физико-химические свойства амидов приведены в табл. 1. Изучение противоопухолевой активности проводят на линейных, беспород ных и гибридных Mbmiax с перевиваемыми опухолями разногоПроисхождения, морфологического строения и обмена веш:еств. Лечение животных начинали через 24-48 часов после перевивки опухолей. Все Препараты растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно, ежедневно, в максимально переносимых дозах. Продолжительность лечения составляЛя 5 дней с последунщими сроками наблюдения 10 дней для животных с солидными опу холями и 3-5 месяцев - для животных. с лейкозами. Изучение биологической активности новых соединений проводили в плане сравнения их друг с другом, а rsLKxe 6 с входящими в их структуру известными соединениями. Сравнимость полученных результатов достигалась введением всех веществ в дозах, эквивалентных по токсическому эффекту. Метод состоял в наблюдении за скоростью роста опухолей у мьшей, получивших лечение (подопытная группа) и у оставшихся без лечения (контрольная группа). Основные критерии оценки противоопухолевой активности препаратов -. торможение роста солидных опухолей по отношению к контролю (%) и увеличение продолжительности жизни животных d лейкозом по отношению к контролю (%) . Результаты сравнительной оценки противоопухолевой активности восьми новых соединений и соответствующих стандартных препаратов - хлорфенаци- ла, ацетилсарколизина и сарколизина - представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, достоверное, торможение роста большинства солидД1ЫХ опухолей (от 50 до 100%) и излечению 50-100% жийотных с плазмацитомой МОРС-406 свидетельствует о высокой противоопухолевой активности цитотокСических полиолов. В то же .время они сравнительно слабо действуют на лейкоз L 1210 и отличаются тем самым от хлорфенацила и еще в большей степени от ацетилсарколизина. и сарколизина, обеспечивающих практически значимое увеличение продолжительности жизни мьШ1ей (на 45,68 и 72,5% соответственно) N Напротив, по действию на плазмоцитому МОРС-406 новые соединения превосходят взятые для сравнения препараты. Так, последние вызывают лишь увеличение продолжительности жизни на 56-66%, тогда как .предложенные цитотоксические подиолы обе спечивают стойкое.извлечение 50-10% животных. Два новых соединения (хлорфенацшт-амид-В-глюцит и хлорфенацил-амид-2.-арабинит) вызывают, к тому же, излечение аденокарциномы 755 у 100 и 50% зсивотных, имея, тем самым, явное преимущество перед хлорфенацилом и сарколизином, проявляющим лишь росттормозящий эффект (74,5 и 89,5% соответственно). Как видно из таблищл, лечебные дозы цитотоксических

5. 67729С6

- .. . .,

полиолов в раз вьше, чём у хлор- лизина, что свидетельствует об их фёнацила, ацетилсарколйзина и сарко- меньшей молярной токсичности.

Физико-химические свойства производных 1-метиламино-1-дезоксйполиолов формулы 1

Таблица

N-ацильные производные 1-метиламине- 1-д'ез6ксиполиолов общей формулы. СШ ' -• - пAC-l^-QH^lCHOH^i^CH-iOHгде Ас - представляет группы^-C-CH^-CeHitNCCH^CHrsCD^ (D•' : "О ' ' '•. '..•.•;...-., 'или',с-(:нсн^СбН^^'н(сн2СН2С1)2 (">& ,0 •ынсоснз . ... .д' = 3-4, проявляющие противоопухоле- ^ :вую актнвйость. ' .i

IАс-ди(2-хлорэтил)аминофенилацетил- ГС-СН2 СбН/ Ы(СН2СН« С1)2|

IIАС-Й- (п-ди (2-хлорэтш1) аминофенил) -N-ацетил-ei-аминопропионилLOj

Tc-CHCH PeH NCCH CH CnJ LO NHCOCH3J

7677290

Противоопухолевая активность производных 1-метиламино-1.-Дезоксиполиолов в с завнении с хлорфенацилом, ацетилсарколизином и сарколизином

Т a 6 л и ц a 2