Способ определения фенобарбитала Советский патент 1983 года по МПК G01N31/16 

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способу опрвае«ления фенобарбитала (5-этил-5-венил- барбитуровая кислота).

Фенобарбитал широко применяется в

медицине в качестве успокаивающего, снотворного и противосуцорожного срец ства. Дозы фенобс 1рбитала широко варьируют: от 1 мг (детские пекарства) цо ОД-0,2 г на прием.

Фенобарбитал применяется в различных лекарственных формах в сочетаниях с другими препаратами, цля проверки ка чества которых необходимы чувствительные,- селективные и экспрессные метоцы анализа. Фенобарбитал .принадлежит к сильнодействующим и наркотическим сре ствам, к анализу которых предъявляются особо строгие требования.

Известен спектрофотометрический ме ТОО. анализа фенобарбитала, обладающий высокой чувствительностью Cl 1

Недостаток метода - малая селективность.

Известен метод определения фенобарбитала в сложных лекарственных сме сях с использованием хроматографии С 2 J

Однако метод весьма длителен и трудоемок.

Известен аргентометрический способ опрецеления фенобарбитала, которьр основан на образовании однозамешенного серебряного производного фенобарбитала и заключается в титровании раствора фенобарбитала в .присутствии карбоната натрия 0,1 н. раствором нитрата серебра до помутнения жидкости. При этом образуе.тся растворимое однозамещенное соединение серебра с фенобарбитапом, при цальнейщем титровании в эквивалент ной тощее переходит в нерастворимое, двузамещенное соединение ЗД.

Недостатками этого способа являют ря малая чувствительность невысокая селективность.

Так, в связи с образованием соединения с мольным сотношением фенобарбитал - серебро 1:1, 1 мл ОД н. раст вора нитрата серебра соответствует О,О2322 г фенобарбитала и, слецова . тельно, определение навесок менее ,,01 г невозможно. Применение при использовании известного метода титро ванного раствора меньшей концентрации затруднено ввиду нечеткости установлени эквивалентной точки (помутнение).

Определению препятствуют многие инграциенты, часто встречающиеся в пе

карственных смесях, которые связывают ионы серэбра (галогениды и др.), а так же наличие мутной среды.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сушлостк является алка- лиметрический способ, который заключается Б титровании в спиртовой среде фенобарбитала раствором щелочи .4J.

.Метод обладает недостаточной чувствительностью и селективностью.

Эквивалентная точка наступает при высоком рН, в связи с чем пе;реход окраски индикатора недостаточно четкий и подвержен влиянию углекислоты воздуха., что особенно при мешых кол1гче- ствах фенобарбитала существенно снижает точность опред(Э.ления, Так, ошибка при определении 1 мг фенобарбитала в смеси с сахаром достигает 60%,

Цель изобретения - повышение чувст витегльности и селективности способа.

Поставленная цель достигается сог ласно способу, заключающемуся в добавлении к раствору анализируемой пробы предварительно нейтрализо11анной едким натром перед титрованием к раствору анализируемой пробы добав- ляют п;эедварительно нейтрализованной едким натром смеси 0,1 н. ргютвора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отнощеняи 1Д,25-8.

Основой метода является реакция между, ({фенобарбиталом и избы7 ком нитрата серебра с образованием авузамешен ноге серебряного производного.

Метод заключается в пост€ пенном прибавлении к раствору, соцерлшшему фенобарбитал и нитрат , раствора щелочи. При этом, по мере образования фенобарбитала натрия, нначале пояучается однозамешанное ссецинение, которое затем, по мере прибавления новых, капичеств нитрата серебра, превращается Б нераствори у1ое двузамешенное соединение.

Поскольку в конце титрования следует ожидать образования оксида серебра в результате взаимодействия нитрата серебра с раствором едкого натр, для установления эквивалентной точки избра индикатор феноловый красный (интервал рН 6,8-8,4).

Для устранения содерк.ания образующгося оксида серебра до окончания титро вания в титруемый раствор вводится ;ищитный коллоид « крахмал, в присут« ствии которого гицроксид серэбра образуется в золеобразном состоянии. Предлагаемый метоц может бьть применен в присутствии несмешивающего ся с водой органического растворителя - хлороформа. Такая необходимость вызвана тем, что хлороформ часто используется в качестве экстрагента для отделения фенобарбитала от цруги.х ингредиентов в лекарственных смесях, а отгонка хлороформа представляет собой трудоемкую операцию, известным алкалиметрическом и аргентометрическому методам присутствие хлороформа мешает. При определении фенобарбитала присутствие хлороформа не мешает- опрецелению, необходимо лишь энергично встряхивать жидкость к концу титрова- ния. Приготовление раствора крахмала: 1 г крахмала растирают в ступке с 5 мл воцы и смесь медленно вливают при перемешивании в 100 мл киттащей воды и кипятят 2-3.. мин. Полум ик роме тоц. Пример 1 . Около О,01 г фенобарбитала (точная масса) растворя- ют в 1 мл ацетона или этанола в сухой колбочке. Затем прибавляют смесь 1,5 м 0,1 и. раствора нитрата серебра и 1О мл 1%-ого pacTBOfia крахмала, которую предварительно нейтрализуютпо каплям 0,1 н. раствором едкого натра ао оранжевой окраски индикатора фенолового красного (3 капли). Жидкость титруют 0,1 н. раствором едкого, натра по каплям при взбалтывании, до образования устойчивого яркого красно-фиолетового окрашивания, 1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г фенобарбитала Пример 2 . Около 0,01 г фенобарбитала (точная масса) растворяют в 1 мл ацетона или этанола в су- хой колбочке, aaTev/ добавляют смесь 1,5 мл О,1 н. раствора нитрата серебра и 8 мл 1%-ого раствора крахмала, которую предварительно нейтрализуют по каплям О,1 н. раствором едкого натра цо оранжевой окраски фенолового красного (3 капли). Жидкость титруют О,1 н. раствором едкого натра по каплям при взбалтываНИИ до образования устойчивого яркого красно-фиолетового окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г. фенобарбитал Пример 3 , Около 0,01 г фенобарбитала (точная масса) растворя юг в 1 К1Л ацетона или этанола в сухой колбе, .прибавляют смесь 1,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра, и 12 мл 1%-ого раствора кра.хмала, которую предварительно нейтрализуют по каплям О,1 н. раствором едкого натра до оранжевой окраски фенолового красного (3 капли). Далее титруют 0,1 н. раствором едкого натра как в примере 1 и 2. Микрометоц. Пример ,01г (точная масса) анализируемой пробы растворяют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавляют смесь, состояшую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и 2 мл 1%-ого раствора крахмала и нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра при индикаторе феноловом красном (3 капли) до оранжевого окрашивания. Жидкость медленно титруют, при взбалтывании, 0,02 н. pacTBOpofvi .едкого натра до яркого красно-фиолетового окрашивания устойчивого не менее 1 мин. 1 мл О,О2 н. раствора едкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитала. Пример 5 . 0,01 г (точная навеска) анализируемой пробы растворяют в 1О мл этанола. PC 1 мл полученного раствора прибавляют, смесь, состоя- Шую из 0,5 мл О,1 н. раствора нитрата серебра и 1,5 мл l o-oro раствора крах- мала, предварительно нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра до оранжевого окрашивания и далее титруют, как указано в примере 4. . Пример 6 . 0,01 г (точная навеска) анализируемой пробы растворяют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавляют смесь, состояшую из 0,5 мл ОД н. раствора нитрата серебра и 2,5 мл 1%-ого раствора крахмала, предварительно нейтрализованную О,02 н. раствором едкого натра до оранжевого окрашивания и далее титруют, .как указано в примере 4. Результаты количественного определения фенобарбитала в препарате (полумикрометод) предствалены в табл. 1. В табл. 2 представлены результаты количественного определения фенобарбитала (микрометод). В табл. 3 представлены результаты количественного определения по известному способу 4} Количественное определение фенобарбитала в лекарственных смесях. Пример 7 . Смесь 1. Фенобарбитала0,О01 Сахара0,2 Около 0,2 г порошка {точная мас- са) растворяют в колбочке в 2 мл ней тралиэованного по феноловому красному (1 капля) этанола и взбалтывают в течение 1 мин. Отдельно готовят смесь, состоящую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра в 2 мл 1%-ого раство ра крахмала, нейтрализованьгую 0,02 н. раствором едкого натра при инцикаторе феноловом красном (3 капли) цо оранжевого окрашивания. Смесь прибавляют к раствору фенобарбитала и медленно титруют О,О2 н. раствором едкого цо ярко-красно-фиолетового окрашива ния, 1 мл О,О2 н. раствора едкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитал В табл. 4 прэцставлены результаты количественного определения фенобарби « тала в смеси 1 (микрометоц). Пример 8 . Смесь 2. Фенобарбитала0,1 Никотиновой кислоты кофеина- бензоат натрия0,05 Методика определения никотиновой кислоты. Около 0,05 г смеси (точная навеска) помещают в колбу на 5О мл прибавляют 3 мл хлороформа, взбалтывают в течение 1 мин, затем прибав« .ля ют 3 мл воды и вновь, взбалтынрют 2-3 мин (оба слоя жидкости становятся прозрачными). Прибавляют 3 капли индикатора бромтимолового синег и жидкость титруют од н. раствором едкого натра. Под конец при встряхи вании образуется зеленоватая окраска.

Таблина 1

Метрологические ха1эактеристики 23& 1 мл ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,0123 г никотетювой кислоты. Опрецедение фенобарбитала, К от титрованной жицкости прибавляют смесь, состоящую из 4 мл ОД н. раствора нитрата серебра и 5 мл раствора к захмала и нейтрализованную ОД н. раствором едкого натра при инцикаторе 4внопОБОМ красном (3 капли) до оранжевого окрашивания. Жидкость титруют 0,1 н. раствором едкого натра до ярко- го красно фиолетовпго окрашиве.ния, устойчивого при встряхивании. 1 мл, ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г фенобарбитала. В табл. 5 представлены результаты количественного определения ингредиентов в смеси 2, Таким образом, из приведенных при меров видно, что предлагаемый метод обладает чувствительностью в 1О раз большей, чем известные алкалиметричес- кий и аргентОметрический, что практичес ки обеспечивает контроль всех применяе мых дозировок фенобарбитала, в том числе детских. Селективность способа более высокая, чем у известных методов и позволяет проводить анализ в присутствии веществ (в количествах обычно присутствующих в лекарственных смесях), обр ;зующих соединения с ионами серебра и в мутных средах. Метод позволяет также опредепять фенобарбитал в присутствии других веществ кислотного характера.

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ . ФЕНОБАРБИТАЛА путем титрования раствора анализируемой пробы едким натром, отличающийся тем, что, с целью повышения чувствительности и селективности способа, перед титрованием к раствору анализируемой пробы добавляют предварительно нейтрализованную едким натром смесь 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отнбщенки 1:1,25-8, СО

0,90

100 ;4 Х13 г1ОО,2 +

0,01О44 ± 2,6

(,81

Л

,6%

0,290,673

0,650

Фенобарбитал

Таблица 2

X ±3gj 101,3 +

ЮЗ,5

Таблица 3

Таблица 4

9

1051423 О,0267002,25, Фенобарбитал 0,0119001,01 0,0325002,77 Никотиновая О,О140ОО2,25 кнслота 0,0089500,73

10 Таблица 0,02610О97,8 0,01171698,5 0,03213298,9 О,О1345196,1 0,О0879998,3