Способ получения 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой Советский патент 1983 года по МПК C07D213/82 A61K31/444 A61K31/455 A61P9/10 

Изобретение относится к способу получения нового 1 ,2-биc-{никoтинaм дo)-пpoпaнa формулы C.Q -2IH- CH-lfH-XJO-f а Ч или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть использованы в медицине Известно ацилирование аминов ангидридами кислот, галоидангидридами сложными эфирами кислот, а также кис лотами в присутствии катализаторов. Реакцию проводят обычно в инертном растворителе как при охлаждении, так и при нагревании, по необходимости в присутствии основания Cl . Цель изобретения - разработка спо соба получения нового 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой обладаэдих свойством снимать или пре отвращать спазмы головного мозга, предотвращать кровоизлияния в мозг и снижать содержание липопере.кисей в крови. Указанная цель достигается предла гаемым способом получения 1 ,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, заключающимся в том, что никотиновую кислоту ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидангидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном видеили в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от -10 до . Кроме того, взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида с Т,2-диаминопропаном предпочтительно проводят в инертном органичегком растворителе,, таком как пиридиГ, тетрагидрофуран, диоксан. При этом реакцию осуществляют при температуре от 5 до , в присутствии неорганического или органи ческого оснобания, например триэтил амина или пиридина. Кроме того, взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при 100-130 С. Молярное соотношение 1,2-диаминопропана и никотиновой кислоты или ее галоидангидрида или ее алкилового сложного эфира предпочтительно равно 1:{2,3-5). Синтезированный 1,2-бис-(никотинамиде) -пропан используетсядля предотвращения или снятия сосудистых спазмов, вызванных различными причинами. Даже небольшая доза указанного соединения предотвращает смерть от кровоизлияния в головно.й мозг, экспериментально вызванного введением арахидоновой кислоты, и снижает концентрацию липоперекисей в крови. Кроме того, предлагаемое соединение обладает необходимой физиологи- , ческой активностью в отношении систем, синтезирующих простагландин in vivo, заключающейся в том, что увеличивается отношение образуемого простагландина Dy к тромбоксану A2(VA2b Предлагаемое соединение обладает низкой токсичностью, величина острой токсичности .при проведении стандартных опытов по определению острой токсичности на мышах превышает 1000 мг/кг. Предлагаемое соединение с помощью обычных фармацевтических средств формуется в виде таблеток, гранул, порошка, капсул для перорального введения или в виде инъектируемых составов при парентеральном введении. Суточная дозировка обычно находится в пределах 0, мг,бо-, лее предпочтительно 5-500 мг. Для сравнения физиологической активности изучались соединения формул ( (jHgCJHg Kii О-Г TL П l r- COllflfCHCHgT HCJO , ж Со:мнСнСн gT HCoБлизкие по структуре к предлагамому соединению. Для соединений форул {) и (и) биологическая активость неизвестна и не указана возожность их использования в медицине. Соединение формулы (1iI) обладает исключительно плохой фармакологической активностью. Опыт 1. Мужским особям крыс вида Спрагью Доули (вес 200-250 г) перорально каждой вводили испытываемые соединения и спустя 30 мин после введения инъектировали при анестезии в левую сонную артерию арахидоновую кислоту, каждой в дозе 20 мг/кг спустя 1 ч после инъекции подсчитывали умерших крыс.. Результаты представлены в табл. 1, .Таблица 1 10537 5 . 10 J5 20 25 2Q 94 сусной кислоты и воды (5:11:2:10, верхняя фаза). После проявления примененную пластинку сканировали на радиоактивность и участки, соответствующие радиоактивным полосам тромбоксана В2(ТХВл) и 6-кето-простангландина (6-кето-nrF j j), соскабливали для извлечения силикагеля и измерения на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Вычисляли превращение арахидоновой кислоты в ТХВ 2 и б-кето-ПГР с, и определяли количество каждой ТХВ2И б-кето-ПГР д. При описанных условиях все ТХА2 и превратились в ТХВ2 и 6-кето-ПГР, соответственно. Таким образом, можно предположить, что все количество ТХВ2 и б-кето-ПРР-jc, равно количеству ТХАл и ПГЭ2, которое образовалось в реакционной системе. В табл. 2 показано отношение ПГЗ к ТХА для каждого испытуемого соединения. Во всех опытах конечную концентрацию испытуемого соединения доводили до . Таблица 2 СоединениеI /А

1. Способ получения 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана формулы Qco- i H-CHgidH- sH- co-f СИз или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличаю-щ и и с я тем, что никотиновую кислоту, ее ангидрид, смешанный ангидрид, галоидаигидрид или алкиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 1,2-диаминопропаном и целевой продукт выделяют в свободном виде ИЛИ в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 2.Способ по П. 1, о т л и чающийсяв том, что реакцию проводят при температуре от -10 до 150°С. 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что взаимодействие никотиновой кислоты или ее галоидангидрида, с 1 ,2-диаминопропаном проводят в инертном органическом растворителе, таком, как пиридин, СО тетрагидрофуран, диоксан. k. Способ по п. 3, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от -5 до . о ел ; 5. Способ поп, А, отличающийся тем, что реакцию проводят оо в присутствии неорганического или органического -основания, например три« этиламина или пиридина. N( 6.Способ по п. 2, отличаю со Щ и и с я тем, что взаимодействие алкилового сложного эфира никотиновой кислоты с 1,2-диаминопропаном осуществляют при ЮО-ТЗО с. 7.Способ по п. 2, отличающийся тем, что молярное соотно :Шение 1,2-диаминопропана и никотино,вой кислоты или ее галоидангидрида Или ее алкилового сложного эфира равно 1:

Опыт 2. К 1 мл смеси, содержащей 0,9мг микросом аорты свиней и тромбоцитов крыс, добавляли 10 мкл раствора испытуемого соединения и полученную смесь выдерживали в течение 3 мин при 23 С. Затем к смеси добавляли 10 мкл арахидоновой кислот (80 нМ; ,8 Кю/моль) в 0,1 М водном растворе бикарбоната, , чтобы инициировать реакцию при 23°С в течение 3 мин, после чего реакцию обрывали добавлением 50 мкл 0,5 Н водного раствора лимонной кислоты .Смесь экстрагировали 8 мл этилацетата. Органический слой отделяли и.концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мкл этилацетата и подвергали тонкослойной хроматографии, применяя силикагельную пластинку на стекле и в качестве проявляющего растворителя смесь изооктана, этилацетата, укОпыт 3. Сиамскую кошку весом 22,5 кг анастезировали и ее голову закрепляли в специальном пространственном аппарате, фиксируя кошку на спине. На шее делали разрез и трахею, пищевод и череп удаляли, чтобы добраться до артерий основания головного мозга. 1 мл артериальной крови, ранее взятой у той же кошки и выдержанной при в течение недели, вливали в базилярные артерии. Спустя 10 мин кровь отсасывали и 1 мл водного раствора (рН 7i5-8,0), содержащего 0,5 мг испытуемого соединения, вливали в ту же часть. Через 10 мин после вливания раствора испытуемого соединения раствор отса-.

сывали и измеряли процент спаз юлиза артерий, которые находились в состоянии спазма.

Результаты эксперимента показывают, что предлагаете соединение дает 82%-ный спазмолиз, в то время как соединение формулы (I) вызывает только 30% спазмолиз,.

Опыт . Мужских особей крыс делили на группы по 10 животных в каждой и не кормили в течение 16 ч. Затем через хвостовую вену внутривенно вводияи водный аллоксан в количестве 75 кг/кг в расчете на аллоксан. Живotным дважды через 2 и 30 ч после введения аллоксана) давали перорально предлагаемое соединение или соединение формулы (II), каждый раз по 200 мг/кг, и спустя 48 ч после введения брали кровь на анализ и опредеяяли содержание липоперекисеи в плазме крови на приборе Липоперокг сид-Тест Вако, с тем, чтобы получить значение ТВА.

Среднее значение ТВА в каждой из испытуемых групп сравнивали со средним значением в контрольных группах, животным кйторых испытуемого соединения не давали. Соединение формулы. (Н) вызывало снижение ТВА, в то время как предлагаемое соединение приводило к АО -ному снижению.

Пример 1. 25 г хлоргидрата никотинилхлорида добавляют к смеси k, г 152-диаминоп()Опана, 200 мл пиридина и 50 мл триэтиламина, осуществляя при этом охлаждение льдом при перемешивании до . После перемешивания в течение 1 ч к смеси добавляют 00 мл воды, массу концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и затем карбонат калия, чтобы высолить остаток при экстракции тетрагидрофураном. Отделенный тетрагидрофурановый слой cyjuar над карбонатом калия и затем концентрируют,, Для очистки маслянистый остаток пропускают через КО1ЮНКУ, заполненную силикагелем. Перекристаллизацией из этилацетата получают 11 г 1,2-биc-(никoтинaмидo) -пpoпaнa с т.пл. 15( (основание) .

Элементный анализ для C gH jgNAOg: : Найдено,%: С 63,2; Н 5,9; N 19,5

Вычислено,: С бЗ,; Н S,7t N 19,7.

Пример 2, К смеси ТЗЛ г никотиновой кислоты, 12,6 г триэтиламина и 500 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до 2-5°С и пере|мешивании добавляют по каплям 12,5 г этилхлорформиата и после перемешивания смеси последующие 30 мин одномоментно добавляют 3,7 г 1,2-диаминопропан. Смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 300 мл воды и при высаливании карбонатом калия экстрагировали тетрагидрофураном.

Экстракт обрабатывают аналогично методике примера и получают 10 г целевого продукта, который не вызывает никакого падения точки плавлени при смешении с продуктом по примеру и имеет тот же элементный состав, чт и продукт по примеру 1.

При м е р .3. В течение 3-5 ч смесь 2 г 1,2-диаминопропана и 12 г метилникотината выдерживают при 100120С, отгоняя получаемый метанол из реакционной системы. Затем после охлаждения смесь выдерживают и продукт очищают,, пропуская через хроматографическую колонку с силикагелем и кристаллизуя из этилацетата. В результате получают 3 г целевого продукта.

Полученный продукт не вызывает депрессию точки плавления при смешении его с продуктом по примеру 1. Данные элементного анализа совпадают с данными для продукта по примеру .

Пример . К раствору 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана (15 г) в этаноле (225 мл) добавляют соляную кислоту (10,5 мл ) при перемешивании, а затем ацетон (kQQ мл). Полученные кристаллы отфильтровывают и получают 18 г сУрых кристаллов. Кристаллы растворяют в 180 мл метанола и добавляют 180 мл ацетона. Полученные кристаллы вновь отфильтровывают и получают 15 г 1 ,2биc-(никoтинaмидo)-пpoпaн-гидpoxлopидa (т. пл. ).

Пример 5. Смесь 7, г 1 ,2-пропандиамина, 10,1 триэтиламина и 100 мл хлороформа охлаждают на ледяной бане и к смеси добавляют по каплям смесь 45,6 г ангидрида никоки(вой кислоты и 200 MTJ хлороформа при температуре ниже и перемешивании. Затем смесь ме гленно нагревают с обратным холодильником в течение 30 мим.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют соляную кислоту, а затем насыщенный водный раст- 5 вор хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают по методике примера и получают Л,5 г 1,2-бис-(никотинамидо)-0 -пропана.

При смешении с продуктом примера 1 снижения точки плавления этого продукта не наблюдают.

Пример 6. Смесь 120 г без- 5 водного карбоната калия, 150 мл воды, 250 мл хлороформа и 15 г 1,2-пропандиамина охлаждают на ледяной бане

и к смеси добавляют при перемешивании 77 г хлоргидрата никотинилхлорида Затем смесь перемешивают при IS-lS C в течение 1 ч.

Осадок отфильтровывают и отделяют слой хлороформа. Остаточный водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт объединяют с первоначальным слоем хлороформа. Объединенный слой обрабатывают по методике примера k и получают 29 г 1,2-биc-(никoтинaмидo)-пpoпaнa.

При смешивании с продуктом примера k снижение точки плавления этого продукта не наблюдают.

Получающийся по предложенному способу 1,2-бис-(никотинамидо)-пропан может быть использован в медицине.