Способ получения производных изоксазола Советский патент 1985 года по МПК C07D261/08 A61K31/4015 A61P9/12 

3 Вычислено, %: С 28,89; Н 4,18; 23,24; С 14,70. Найдено, %: С 29,91; Н. 4,68; N 23,40; се 14,62. Исходный 3-метил-4-хлор-5-аминооксиметилизоксазол может быть получен описанные в примерах 2-4 обрааом. Пример 2. Получение 3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксазолпроизводных. 0,1 моль соответствующего 3,5-ди метил-4-галогенизоксазола растворяю в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавки 0,5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипения. К смеси в течение полут ра часов маленькими порциями добавляют 0,12 моль N-бромсукцинимида, после чего реакционную смесь кипятя следующие 4-5 ч. После охлаждения отфильтровывают вьтавший осадок сук цинимида. Остающийся сиропообразньй 3-метил-4-галоген-5-бромметилизокса зол без дальнейшей очистки можно использовать дальше. Выход 90-100%. Пример 3. Получение производных 3-метил-4-галоген-5-(фталими дооксиметил)-изоксазола. 0,1 моль 3-метил-4-галоген-5-бро метилокеаэала растворяют в 120 мл безводного диметилформамида. После добавки 0,11 моль М-оксифталамида и 0,11 моль .триэтиламина смесь в те чение 2 ч нагревают на водяной бане при . Реакционную смесь охлажд ют, разбавляют холодной водой, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовьюают. 2-Хлорпроизводные: выход 89%, т.пл. 152-153 0 (этанол). Вычислено, %: С 53,54; Н 3,10, N 9,57; С( 12,11. Найдено, %: С 53,08, Н 2,99 N 9,58; се 12,15. 4-Бромпроизводное: выход 90%, т.пл. 154-156С (смесь этанол-вода) Вычислено, %: С 46,31; Н 2,59, N 8,31; Вг 23,70. Найдено, %: С 47,00-, Н 2,59, N 8,25, Вг 23,67. Пример 4. Получение З-мети 4-галоген-5-аминооксиметилизоксазол гидрохлорида. 0,14 моль 3-метил-4-галоген-5(фталимидооксиметил)-изоксазола рас творяют в 500 мл безводного дихлор84метана или дихлорэтана. После добавки 60 г 98%-ного гидразингидрата смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16-20 ч. Выделившийся фталоилгидразид отфильтровывают, промывают дихлорэтаном, фильтрат объединяют с промывньми жидкостями и выпаривают досуха. 0статок растворяют в 200 мл безводного эфира, эфирный раствор сушат над сульфатом магния, концентрируют примерно на треть и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. Выделившийся продукт отфильтровьгеа- ют, промывают эфиром и перекристаллизовывают. 4-Хлорпроизводное: выход 87%, т.пл. 198-200 0 (безводный этанол). Вычислено, %: С 30,17; Н 4,05, N 14,08i С| 17,81; С8- 17,81. Найдено, %: С 30,02; Н 3,99; N 14,06; се 17,77; СГ 17,78, 4-Бромпроизводное: выход 83%, т.пл. 180-182С (безводнм этанол). Вычислено, %: С 24, 66; Н 3,11, N11,50-, С 14,56; Вг 32,80. Найдено, %: С 25,11, Н 3,08, N 11,37; С 14,50, Вг 32,72. Соединения формулы 1 обладают сильньм и относительно длительным понижающим кровяное давление действием. Так, З-метил-4-хлоризоксазол-ил-метиленоксигуанидин вызывает ильное снижение кровяного давления мышей и кроликов; LDs для этого оединения составляет 340,0 мг/кг (внутривенно, на мьш1ах) . У кошек сороковая часть дозы LDgj (8,5 мг/кг ивого веса) З-метил-4-хлоризоксазол-5-илметиленоксигуанидина, внутривенно, снижает кровяное давление на 40%. У анестезированных кошек десятая часть дозы LD5-J, , введенная кишечно, вызывает сильное и длительное снижение кровяного давления: спустя 30 мин посяе введения кровяное давление на 25%, и спустя 90 мин после введения - на 33% ниже, чем до введения испытуемого соединения. При этом соединение существенно не влияет на частоту сердечных сокращений. Десятая часть дозы TJiyo L-oi-метилдофа (аналога по действию) при введении кишечно снижает кровяное давление у кроликов спустя 30 мин после введения - на 30%, и спустя 90 мин

i11525186

после введения - на 37%, Это означа-(К-вызванного локальным введением декет, что сила действия производногострана, т.е. соединения формулы Т

изоксазола и L -о -метилдофа одногообладают ещё и противовоспалительным

порядка. Преимуществом соединений действием.

формулы 1 является то, что они актив- 5 .

ны при пероральном и внутривенном Таким образом, предлагаемый

введении, а L -о -метилдофа толькоспособ позволяет получить новые биопри пероральном,логически активные производные ряда

Кроме того, десятая часть дозыизоксазола, проявляющие способность

LDjo 3-метил-4-хлоризоксазол-5-илмети-снижать кровяное давление, т.е.

леноксигуанидина, введенная крысам,активностью, ранее неизвестной для

вызывает подавление на 32% отека,этого ряда соединений.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДг НЫХ ИЗОКСАЗОЛА общей формулы В С1 . / -CH-jO-NH-C-NHj, П ш где В - С,-С -апкил, отличающийся кем, что соединение общей формулы R С1 кНснгО-Шг, О СО где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с цианамидом в водной среде при комнатной температуре с последуюврт повышением её до 100.