Способ получения водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида Советский патент 1983 года по МПК C07D417/12 A61K31/4427 A61K31/5415 A61P29/00 C07D213/75 C07D279/02 

337

H3o6f) относится к способу полу чеиия новых водорастворимых солей 1, 1диоксида N -(2-пиpидип)-2-мeтил-4oкc и-2 Н-1,2 6ензтиазин-3 -карбоксам и да обшей формулы

ОН

.-

(ONH-t /

X

ж-оЖ(|ц .V -РХо

о

где X -лизин или аргинин, которые могут найти применеиние в химико-фармацевтической промьпипешюсти.

Известен 1,1-диоксид N -(2-пиридип)2-метил--4 окси-2Н--1,2--банзтиазкн-3-карбоксамид (пироксикам) 13,

Однако он плохо реютворяется в воде Кроме того, соответствующая триэтано- ламиновая соль его схшборастворяется в воде, причем простая аммониевая соль Нестабильна при высушивании в вакууме.

Соли 1шльция или натрия указанного соединения также мало растворимы, что затрудняет их применение в медипинской практике.

Известен способ пол чения солей гетроциклических соединений с ш-хзином или appHHiffloM, Реакцию обычло проводят в низшем алканоле, напршмер этаноле или изопропаноле, или без него, а такгле в воде при комнатной температуре ют при нагревании С 2 }

, Цель изобретения -разработка способа „получения новыл соединений, облад ющих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения водорастворимых солей Х Х-дкоксида N -(2пири дил) 2 -метил 4-оксИ -2. Н-1,2 -бензтиазин-3 карбоксамида формульт (Г), заключающимся в том, что 1,1 диоксид N -(2пиридил) -2-метил- 4-окси 2. (J2-- бензтиазин-3-карбоксамида подвергают взаимодейсгвию с лизином или аргинином

При этом дредпочтктель.но испояьзоватъ лизин или аргинин в э.гсвимо1шрных количествах.

Кроме того, реакцию проводят в поляр ном протонном растворителе, предпочтите ль.но в воде или низшем аллсаноле „

При этом взаимодействие осушествляiOT при 20«.100%,

Реакция обычно проходит 0,5-30 мин, Наиболее удобной темпераггурой реакции является температура кипения растворич ля.

12

После завершения реакции соль легко выделяют известными способами, ггапример сначала упарнв-ают растворитель из реакционной смеси, с последующим растиранием полученного твердого остатка или сырого, конздентрированного npofijKTa с подходящим р-астворителем (этиланетат, хлороформ и т. д,). М.ОЖНО избежать выделения соли применением вогшььк растворов СОЛИ; образуемых in 5itOi путем доведения до нужной концентранин раствора.

Предлагаемые соли общей формулы (it), проявлядот проП-гоовоспалительщю активность в стандартном испытании ноги крысы, вызванного ка{:)агинином. ЛИЗРШОвая и аргининовая соли 1, 1-диоксида Ч -(2 пиридил) -2-метИиТ -4-оксЕ-2Н1„2.-бензтиазш1-3 Карбоксамида легко и быстро |эастворяются в воде и поэтому быстрее всасываются в кровь при оральном введении по сравнению с соответству ющей менее раствортгмой солью кальция или безводной солью натрия, Кроме того, эти сопи дают прозрачгшьэ стабильные водные растворы даже при высоких концентрациях (более 50 мг/мл

Пример 1,, В 1000-милл1 питровую реакционную колбу Эрленмейера, снабженную магнитной с,-;эша жой и обратным холодильником, помешаю-т 3,5 г (0,01 моль)

,N --(2 -пЕридил)-2--метил--4 ОКси-2Н-1, 2-бензтиазин-З-карбоксат -;иа 1,1-диок сид, 1,54 г (1,01 моль) U -лизина и 7ОО мл этанола с образованием желтой суспензии. Эту суспензию аэ,тем нагревазот с обратным холодильником до кипенщ и меДьДенно дошвляют 10 tvt.ii воды. По. чен1-&ш желтый раствор затем охлаждают до KO vjHaTHoM температуры () и . ривают почти досуха при пони}ке1шом дав-лении с пол.уче} ;ем желтой пены. Это вещество затем обрабатывают 400 мл диэти- лового эфира, суспендируя в течение примерно 16 ч и зат-ЗМ фильтруют обычным путем с получешием мелко измельчангюго желтого твердого материала, 4, 5 г (99%) чистой амор(1зной L, -Ш1зиновой сопи Н -(2.-пиридил)2-метил4-ОКСИ-2Н™ 1, 2-бензтиазин 3-Есарбоксамида 1,1 диоксида (в виде гек игкдрата с содержанием 0,,25 моль диэтило.лт:. .иг-а),

Элементный анашгз для ,, N,0 S:

Найдено

% : С 52,525 Н 6,14; N, 13,77,

Элементный для С

бН-гЛЗг 0,.5 HgO -0,25

Вычислено, % : С 52,31; Н 6,08;

13,86, Пример 2, К суспензии 5,0 г (0,0151 моль) N -(2-пнридил)-2-метил 4-юкси-2Н-1,2 бенз-гаазин-Э-карбокса мида 1,1-диоксида в 400мл воды добавляют 2,77 г (0,0159 моль) L (+)--арги нина и .полученную смесь нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 5 мин. Полученный водный раствор фильтруют для удаления оста зшихся нерас воримых веществ с последующей кондентрацией полученного фильтрата в вакуут ге с получением желтого масла в качестве оставшейся жидкости. Масло растирают в порошок в смеси SQ, мл хлороформа и 150 мл этилацетата с последующим нере мешиванием при комнатной температуре () в течение около 16 ч в атмосфе ре сухого азота с получением желтого твердого остатка, который затем отфильт ровывают под вакуумом. После сушки вы деленного твердого материала в вакууме при (1,0 мм Fig-) до постоянного веса получают 5,36 г (70%) чистой аморфной L, -аргининовой соли N1 -(2- пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2 бензтиазин-3-кар боксам ида 1,1-диоксида (в виде гидрата), т.пп.142-145 С (разложение) .. Элементный анализ для С.с-Н .. N1., О. 5 1э 13 д 4 Н20 Найдено, % С 47,84; Н 5,7218,69. Вьгаислено, :, : С 48,17j Н 5,58;f 17,73. 10 1А Примерз. Водный раствор для шгьекн1гй получарэт путем тиительного перемешивания 1 вес. 4 I, -лизнновой соли N -(2..пнрпднл)-2.-члетнл.-4 1к;сп2Н-1,2-бе1 зтназг1Н -3-1йз.рбоксамида 1,1диокснда с 2,5 вес.ч. дтшатрийфосфпта при ломоши пестика и ступы. Г1олучен1гу1 1 сухую смесь стерилизуют окисью этплерго и после этого асептически помешают Б пробки и гермет тч ш их закрывают. Для В1гутривенного ввеценин достаточное котпьчество дистиплированлой воды добавляют в каж.дую заполпепщао пробирку перод 1спольэовапием для того, ,.,; обеспечить раствор, который содержит 10 мг активного ингредиента на 1 мл раствора для иш:.екций. Пред.чагаемые соли nr.oa.trTb в качестве антиартритных агентов opara iio, napeHTOf aHbHo кпк местно. Эти соли дотоккы быть ВВС цены в дозах 5,0 1000 мг/сут, хотя могут бьпъ изменения в зависимости от веса и сос1хэяния пациента и от выбраниот о eтoдa ппецения, Предпочтителтзным пределом применяемых доз является примерно 0,0816 мг/кг веса в сутки. Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать водос астворнмые соли обшей (1), которые обладают ценными фармацевгичес си)1 свойствами.

1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1,1-Д1ЮКСИДА N -