осутдествляется сольволизом (в т.ч. гидролизом полученного соединения).
Характерными примерами защитных групп, которые могут быть удалены сольволизом, являются ацильные группы, такие как формил, ацетил, Фрифторацетил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, этоксикарбонил, р-п-С-толуолсульфонил), 6-нитрофенилсульфенильная, триметилсилйльная, тритильная, тетрагидропирсхнильная или дифенилфосфинильная группы.
Реакция сольволиза осуществляется как в присутствии, так и в отсутствне катализатора - кислоты или основания г- В растворителе. При1у1ерами кислот являются неорганические кис- лоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислоты, или органические, такие как уксусная, трифторуксусная муравьиная или толу;схлсульфоновая кислоты. Примерами оснований являются гидроокиси щелочных металлов,таки как гидроокись натрия или бария, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия, и ацетат Натрия. Растворителем являетсй обычно вода, но в зависимости от свойств полученного соединения раствс ителями могут служить этанол, диоксан,диметиловый эфир этиленгликоля, бензойная, -уксусная кислоты или их смеси с Водой.
Температура реакции обычно 0-150°С преимущественно 30-100 с.
Если защитная группа в пЪлучениом соединении может быть удалена восстановительным путем, то снятие зашитая может осуществляться гидрогено лиэом. К характерным примерам защитных групп, снимаемых гидрогенолизом, относятся арилсульфонильмые группы, такие как п-толуолсульфонил, фенил- или бензилоксизамещенные метильные , такие как бензил, тритил, бензилоксиметил арилметоксикарбонильные группы, такие как бенэилоксикарбонил или п-метоксибензилоксикарбонил, галогенэтоксикарбонильные группы, такие как ,,t -трихлорэтоксикарбонйл или 3 -йодэтоксикарбонил.
При удалении защитной группы полученного соединения гидрогеноли-, зом условия реакции должны быть изменены в зависимости от свойств защитной группы. Обычно реакцию щюводят следукицим образом.
Гидрогенолиз осуществляют воздействием тока водорода на полученное соединение в инертном растворител е в присутствии таких катализаторов, как платина, палладий, никель Ренэя или им подобных, или обработкой полученного соединения металличесКИМ натрием в жидком аммиаке. Реакцию можно проводить также взаимодействием полученного соединения с металлом, таким как цинк, в уксусной кислоте или в спирте, например в метаноле.
Каталитический гидрогенолиз происходит при комнатной температуре. При желании можно проводить его при повышенных температурах {до ). Подходящими растворителями для этой реакции являются этиленгликоль, диоксан, диметилформамид, этанол и уксусная кислота. В частном случае, если защитная группа - бензил, тритил, бензилоксикарбонил или п-толуолсульфонильная группа, она может быть отщеплена металлическим натрием в жидком аммиаке обычно при температурах от -50 до .
Соединения, полученные приведенны способом, могут быть вьаделены и очищены обычными методами,.Соединения (I) могут быть получены в свободном виде или в виде если в зависимости от выбора исходных материалов и условий реакции и могут быть переведены в фармацевтически применимые соли путем обработки их кислотой или основанием. В качестве кислот могут выступать различные органические и неорганические кислоты, примерами которых могут быть соляная, уксусная, молочная, янтарная, лактиновая, щавелевая и метансульфоновая кислоты.
Производные 1,8-нафтиридина обла дают высокой антибактериальной активностью, ПОЭТОМУ их можно применять в качестве препаратов для лечения или предупреждения бактериальных инфекций теплокровных животных, и человека.
Дозировки соединения (1) или его солей при назначении человеку определяют с учетом возраста, веса тела и состояния пациента, способа применения и частоты введения препарата и др. Обычная доза для взрослого составляет 0,1-7 г в день, предпочтительно 0,2-5 г в день.
Соединения согласно изобретению могут применяться как лекарства, например в форме фармацевтических кo 4позиций, содержащих их в смеси с органическими или неорганическими твердыми или жидки11«и применимыми в фармгщевтике вспомогательными веществгииш, пригодными для применения внут или для местного применения.
Фармацевтически применимыми вспомогательными веществами являются вацества, которые не реагируют с соединениями по изобретению. Примерами могут быть вода, желатин, лактова, крахмал, целлюлоза (преимущественно микрокристаллическая целлюлоза),карбоксимётилцеллкшоз а, метнлцеллюлоз а, сорбит, стеарат .махания, тальк, расти тельйые масла, бензиловый спирт,смо лы, пропиленгликоль, полиалкиленгликоил, метилоксалилмочевина и дру г-ие известные в фармацевтике вещества. Фармацевтические композиции м гут представлять собой порошки, гра нулы, таблетки, мази, свечи, кремы, капсулы и т.д. Они могут быть стери лизованы и/или содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие или увлажняю щие вещества. Они могут, кроме того содержать другие терапевтически ценные вещества в зависимости от назначения препарата. Стандартная методика 1 представляет собой способ получения исходного соединения. Примеры 1-9 иллюстрируют способы приготовления соединений (I) и их солей. В стандартной, методике C2j приве ден способ получения одного нового соединения, которое не относится к изобретению. Примеры A-G демонстрируют фармакологическую активность соединени (I) и их солей в сравнении с контрольными соединениями, выходящими за рамки изобретения. Соединения, полученные в примера и стандартных методиках, были охара теризованы элементным а нализом, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопиейf масс-спектрометрией и хроматографией тонких слоев. Стандастная методика 1 . Получение исходного соединения формулы е„к,осо- 5 JL 2,6-Дихлор-З-нитропиридин вводят в реакции с N-этоксикарбонилпипираз ном для того, чтобы получить 6-хлор -2- (4-этокс.икарбонил-1-пиперазинил ) -3-нитропиридин. Получаемый продукт без очистки нагревают с этанольным аммиаком в откачанной колбе при 120 125°С для того, чтобы получить б-ам но-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-3-нитропиридин (температура плавления 132-134°С), который обрабатывают ангидридом уксусной кислоты в уксусной кислоте, чтобы получить при этом 6-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонил-1 пиперазинил,) -3-нитропиридин (температура плавления 168-169 С). Это соединение подв гают каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладия углерода в уксусной кислоте, чтобы получить 3-амино-6-ацетиламино-2-(4-этоксцкарбонил-1-пиперазинйл)-пиридин. Полученное 3-амино-производное без дальнейшей очистки растворяют в смеси этанола и 42% тетрафторборной кислоты и к этому раствору добавляют раствор изрс1милнитрита в этаноле при температуре ниже .0°С при перемешивании. Двадцать минут спустя к раствору добавляют эфир. Полученный в результате осадок собирают путем фильтрования и промывают смесью этанола и §фира, а затем хлороформом для того, чтобы получить б-ацетиламино-2-(4-этоксйкарбонил-1-пиперазинил) -3-пиридиндиазонийтетрафторборат, температура плавления 117-117, (разл.). Суспензию соли диазония в толуоле подвергают постепенному нагреву и выдерживают при температуре 120°С {температура бани) в течение 30 мин при перемешивании. После испарения растворителя при пониженном давлении осадок высушивают над безвод- ным карбонатом калия. После испарения растворителя кристаллический оса док рекристаллизуют из этилацетата для того, чтобы получить б-ацетиламино-2-(4-эТоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-фтор-пиридин (температура плавления 132-133°С1. 3-Фторпроизводное подверггиот гидролизу смесью 15% соляной кислоты и метанола (1:2) , чтобы получить 6-амино-2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-фторпирИдин. Это соединение обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом при 130-140 0 для того, чтобы получить Н 2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )3-фтор-б-пиридинил с1минометиленмалонат (температура плавления 144145°С), и продукт подвергают циклизации путем нагревания до для того, чтобы получить этил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (температура плавления 279-281°С), %: С 55,09; Н 5,39; Рассчитано, N 14,2B;F 4,84. . Найдено, %: С 55,09; Н 5,65; Ы 14,27; F 4,85. ИК-спектры (КВг): 1700,1620 см Пример 1. Получение соединения (l) и его кислых дополнительных солей. Этил-7-( 4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8- нафтиридин- 3- карбоксилат суспензируют в диметилформамиде (10 мл),после чего к суспензии добавляют карбонат калия (0,53 г). После этого смейь выдерживают при в течение 10 мин при перемешивании и добавляют этилиодид (1,2 г) к полученному раствору.. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 60-70С. Реакционную смесь концентрируют до получения Сухого вещества при пониженном давлении., после чего к осадку добавляю воду. После экстрагирования хлорофо ма этот экстракт высушивают над без водным карбонатом калия. После удал ния хлороформа отгонкой полученный остаток рекристаллизуют из смеси ди хлсфметана и н-гексана для того, чт Сйл получить 0,89 г этил-1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-7-( 4-этокси карбонил-1-пипераэияил)-1,8-нафтири дин-З-карб ксилат (температура плав ления ITl-lTS C). Рассчитано, %: С 57,13; Н 5,99; И 13,33; F 4,52. CioHipN OyF Найдено, %: С 57,02; Н 6,07; N 13,34; F 4,24. ИК-спектры (КВг): 1680, 1610 см Смесь этилового эфира {0,8 г), 10% гидрата, окиси натрия Гбмл) и этанола (2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлалсдения рй раствора доводят до значения 7,0-7,5 с помощью 10% уксусной кислоты. Ооадок собирают путем фильтрации, промывают этаноло и рекрнсталлизуют из смеси диметилформамяяа и этанола для того, чтобы получить 0,57 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-{1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислот (температура плавления 220-224 с). Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N 17,48;F 5,93. 45« K403F Найдено, %: С 56,05; Н 5,27; N 17,63; F 5,93. ИК-спектры (КВг): 1710, 1635 см Полученную Таким образом карбоно вую кислоту (0,2 г) растворяют в 5%-ном растворе срлянс кислоты, по ле чего раствор коицен- ируют до по лучения cyxotxs вещесхва при понижен ном давлении. Осадок рекристаллизуют из водаа, получая при этом хлоргядрат карбоновой кислоты (0,21 г), температура плавления выше . Рассчитано, %: G 50,50; Н 5,09; К 15,70; Ct 9,94; F 5,33. Cljj H.g % СЬ CtF Найдено, : С 50,34; Н 4,84; Л 15,81; Ct 9,97; F 5,16. ИК-спектры (КВг): 1725, 1635.см С другой стороны, свободную карбоновую кислоту (0,2 г) растворяют в 7%-ном растворе метансульфокислоты при нагревании. После охлс1ждения осадок рекристаллизуют из.разбавленного метанола для того, чтобы получить соль метансуяьфокислоты карбоновой кислоты (0,22 г), температура плавления свыше . , Рассчитано, %J С 46,14; Н 5,08; Н 13,46; S 7,70; F 4,56. af6H2 %OjSF. . Найдено, %: С 46,23; Н 5,17; И 13,17; 3.7,74; F 4,50. . ИК-спектры (КВг): 1720, 1625 . Свободную карбоновую кислот у (1,0 г) нагревают, для того, чтЪбы растворить ее в этаноле, затем к раствору добавляют уксусную кислоту (1,0 мл). После того, как смесь охладят, полученные кристаллы собирают и рекристаллизуют из этанола для того, чтобы получить соль уксусной кислоты карбоновой кислоты (0,93 г), температура плавления 228-229 С. Рассчитано, %: С 53,68; Н 5,57; N 14,73; F 4,99, Н21 fU Найдено, %: С 53,30; Н 5,73; N14,60; F 4,76. ИК-спектры (КВг): 1705; 1625 см. Пример 2. Получение соединения (II)(хлоргидрата). Соединения получают из этил-6-хлор-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил )-1,4-дигидро-4-оксо-1 ,8-нафтиридин- 3 карбоксилата по методике, описанной в примере 1. : Получают 6-хлор-1-этил-1,.ГИДР6-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-I,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты-хлоргидрат (температура плавления свыше ). Рассчитано; %: С 48,27; Н 4,86- N 15,01;cf 19,00. С 5-Н 0%ОзС а Найдено, %: С 48,16; Н 5,13; N 14,84; С. 19.22. ИК-спектрыкв г) : 1710, 1600 см . Пример 3. Получение этиловог эфира соединения (I). Этил-б-фтор-1,4-диг11дро-4-оксо-7-С4-трифторацетил-1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат обрабатывают этилиодидом и карбонитом калия в диметилформамиде по той же методике, которая описана в примере 1, для того, чтобы образовать ЭТИЛ-1-ЭТНЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4оксо-7-( 4-трифторацетил-1-пиперазинил ) -1,8-нафтиридин- 3-карбокоилат (температура плавления 199-200 С). Рассчитано;- %; С 51,35; Н 4,54; N12,61 F 17,10. G,9l o%04F . Найдено, %: С 51,32; Н 4,56; Я 12,55; F 17,18. ИК-спектры (КВг): 1680, 1620 см. Этот продукт подвергают гидролизу путем обработки его водным растВОРОМ карбоната калия в смеси хлороформа и метаНола для того, чтобы получить ЭТИЛ-1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидpo-4-oкco-7-( 1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин- З-карбоксилат (температура плавления 150-151с). Рассчитано, %: С 58,61; Н 6,08; И 16,08; F 5,45. - Найдено, %: С 58,52; Н 6,36; Н 15,94; F 5,44. . HK-crfeKXpH (КВг): 1710, 1680, 1610« см Пример 4, По методике примера 3 получают пропиловый эфир сое динения (I) и пропил-1-этил-б-фтор 1, 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-пиперазини 1,8-нафтиридин-З-карбоксилат (температура плавления 133-135°С), Рассчитано, %: С 59,66; Н 6,40; N 15,46; F 5,24. 18 4 °3 Найдено, %: С 59,54; Н 6,50; N 15,43; F 5,54, ИК-спектры (КВг): 1720, 1670, 1620 CMl Получают также бутиловый эфир со динения (l) н-бутил-1-этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1,8-нафтиридинин-3 карбоксилат (температура плавления 119-120 С). Рассчитано, %: С 60,62; Н 6,69; Н 14,88; F 5,05. . Найдено, %: С 60,56; Н 6,41; N 14,98; F 5,07. ИК-спектры (КВг): 1720, 1670, 1610 см Пример 5, Получение соединения (I). Смесь б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин 3-карбоновой кислоты (2,92 г) и к боната калия (3,01 г) в диметилформ амиде (100 мл) нагревают при в течение 30 мин. К этой смеси доба ляют этилиодид (3,4 г). Полученную смесь нагревают до 90°С в течение 3 ч с перемешиванием и затем конце рируют до получения сухого веществ при пониженном давлении. К осадку добавляют водный 10%-нь5й раствор гидрата окиси натрия (30 мл). Смес вновь нагревают до в течение 15 мин, охлаждают до 5-10°С и затем доводят значение рН смеси до 7,58,0 с помощью 10% уксусной кислоты Осадок собирают путем фильтрования и рекристаллизуют из смеси диметил формамида и этанола для того, чтобы получить 2,18 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кисло (температура плавления 220-224с) . Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; Ы 17,49; F 5,93. 5 Найдено, %: С 56,03; Н 5,39; и 17,28; F 5,96. ИК-спектры (КВг) 1710, 1635 см „Пример 6, Получение соеди нения (I) . Суспензию этил-7-(4-этоксикарбо нил-1-пиперазинил)6 фтор-1,4-дигидро-4-OKCO-l,8 нафтиридин-3-карбоксилата (16,8 г) и гидрата окиси калия (2,42 г) в смеси воды (50 мл и метилэтилкетона (50 мл) нагреваю до 40-50с в течение 30 мин с пере мешиванием. К этой нагретой суспензии добавляют прикапыванием диэтилсульфат (13,2 г) в течение промежутка времени, составляющего 30 мин. После этого смесь нагревают до 2545 С в течение 30 мин при перемешивании, а затем добавляют раствор бикарбоната калия (11,9 г) в воде (17 мл). Нагрев при той же самой температуре продолжают с перемешиванием еще в течение одного часа.Метилэтилкетон отгоняют при пониженном давлении и к осадку добавляют воду (17 мл). После охлаждения собирают полученное в результате твердое вещество, проливают водой и рекристаллизуют, из смеси н-гексана и дихлорметана,- получая при этом 18,0 г ЭТИЛ-1-ЭТИЛ-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата. Этот продукт гидролизуют посредством обработки его гидратом окиси натрия точно таким же образом, как описано в примере 1, получая при этом 12,3 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (температура плавления 220-224С/ . Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N 17,49; F 5,93. 4% Найдено, %: С 56,15; Н 5,29; N 17,68; F 5,93.. ИК-спектры (КВг): 1710, 1635 см . Пример 7. Получение соединения (I). Смесь этил-7-(4-эТоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-фтop-l,4-диrидpo-4-oкco-l ,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,96 г), этил-д-толуолсульфоната (2,42 г) и бикарбоната калия (1,38 г) в 100 мл диметилформамида нагревают до 110-120°С в течение 2 ч при перемешивании. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученное твердое вещество собирают, промывайт водой и рекристаллизуют из. смеси н-гексана и дихлорэтана, получая при этом 1,5 г этил- 1-этил-7-( 4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-oKCO-l,8-нафтиридин-З-карбоксилата. Этот продукт обрабатывают гидратом окиси натрия таким же образом, как это осуществлялось в примере 1, получая при этом 1,01 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты(температура плавления 220-224с). Рассчитано, %: С 56,24; Н 5,35; N17,49; F 5,93. С Н К4 Оз F Найдено, %: С 56,06; Н 5,37 Н 17,63; F 5,98. ИК-спектры (КВг); 1710, 1635 см. Пример 8. Получение хлоргидрата соединения (I).
Смесь этил-7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигияро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксйлата (1,8 г), бикарбоната калия (1,0 г) и триэтил фосфата (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем разбавляют водой до получения осадков, осадок собирают, нагревают с обратным холодильником в водном 20%-ном -растворе соляной кислоты (10 мл) в течение 3,5 ч и затем добавляют 10 мл воды и 20 мл этанола к полученной таким образом реакционной смеси. Полученное в результате твердое вещество собирают и растворяют в 30 мл горячей воды, после чего полученный раствор обрабатывшот 0,5 г древесного угля и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 13 мл концентрированной соляной кислоты, полученную смесь охлаждают на ледяно бане, получая при этом 1,48 г хлоргидрата 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты {температура плавления свыше ).
Рассчитано, %: С 50,50; Н 5,09} N 15,70; CI 9,94; F 5,33.
C 5H 9N403CIF
Найдено, %: С 50,30; Н 5,13; Н 15,82; СТ 9,97; F 5,18.
ИК-спектры (КВг): 1725, 1635 см .
Пример 9. Получение хлоргидрата соединения (I).
Смесь этил-7-(ацетил-1-пиперазинил)-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-иафтиридин-3-карбоксилата (1,81 г) и триэтилфосфата (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем разбавляют водой для получения осадков. Осадок собирают, нагревают с обратным холодильн ком в водном 20%-ном растворе соляно кислоты (10 мл) в течение 3,5 ч и затем добавляют в реакционную смесь 10 и 20 мл эт-анола. Полученное в результате твердое вещество собирают и растворяют в 30 МП горячей волвл, чего полученный раствор обраба тывают 0,5 г древесного угля и отфильтровывают, к фильтрату добавляют 13 МП концентрированной соляной кислоты и полученную смесь охлаждают в ледяной бане,получая при этом 1,02 г хлоргидрата 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-с ксо-7-( 1-пиперазинил )-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кисло-пз (температура плавления свыше ).
Рассчитано, %: С 50,50; Н 5,09; N 15,70; СТ 9,94; F 5,33.
Найдено, % С 50,48; Н 5,10; Н 17,64; CI 9,85; F 5,28.
ИК-спектры СкВг): 1725,1635 .
Стандартная метЪдика C2J дает методику получения соединения, не входящего в изобретение, приготовление которого еще не было опубликовано, с тем, чтобы оценить фармакологическую активность новых 1,8-нафтиридиновых соединений.
Стандартная методика t2.
Получение контрольного соединения формулы
СООН
К раствору/ содержащему 37%-ный формалин (12 мл) и муравьиную кислот ,(18 мл), добавляют 6,0 г 1-этил-6- т -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил )-1 8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, после чего смесь нагревают до 120-125 С в течение 4 ч при перемешивании-. Затем смесь концентрируют до получения сухого вещества при пониженном давлении, рН полученного остатка доводят до 8 путем добавления 7%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток -рекристаллизую т из сгаеси дихлс метана и этанола для того, чтобы получить 5,0 г 1-этил-5-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил J-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоты (температура плавления 22823РС).
Рассчитано, %: С 57,47; Н 5,73; N-16,76; F 5,68.
С бН 940зР
Найдено, %: С 57,53; Н 5,74; N 16,76; F 5,64.
ИК-спектры (КВг): 1710, 1630 см .
Фармакологическая активность соединений (I) и их солей показана в примерах A-G в сравнении с известны1«1 антибактериальными агентами.
Соединения включают:
Соединение 1.
-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
соон
43тт- СгН5
. Соединение 1 .
1-ЭТИЛ-Б-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридинметансульфонатСоединение 2. Гидрохлорид 6-ХЛОР-1-ЭТИЛ-1,4-ДИгидро 4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты i U-3v ЛК Соединение А.10 1-ЭТИЛ-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил )-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота, называемая также 6-незамещенным 1,8-нафтиридином FlT. Q ,с II rtnnij хпч/ TV-Lie-JL-M-J I Соединение В 1-Этил-б-фтср-1,4-дигидро-7 {4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, получено по стандартной методика Г2 -25Соединение D. 1-Этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота Г4 , , Соединение Е. 1-Этил-1,4-диГидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карЗоновая кислота, налидиновая кислота Nalidixic acid 5. Соединение 8-ЭТИЛ-5,8-ДИГИДРО-5-ОКСО-2-{1-пиперазинил)-пиридо- 2, ЗД-пуримидин-б-карбоновая кислота, пипемидовая кис-. - - -- -- - --f пота Pipemidic acid L6J. Соединение G. Натриевая соль е -{5-индинилокси )-бензилпенициллина КариндациллиН Carindacillin .7J-,
г 1
Соединение С. б-Хлор-1-этил-1,4-дигидpo 4-oкco-7-{ 1-пиперазиниЛ)-хинолин-3-карбоновая кислота ГЗ .Соединение Н.
D-oL-АминобеНзилпенициллин, ампициллин ampicillin (BJ.
Соединение j.
7-о-о -Аминофенилаиетамидо, деэацетоксидефаллоспариновая кислота, сефалесин Cephalexin 5
П.р Я м е р А. Минимальные ингибируювдие концентраций (мг/мм) in vitro приведены в табл. 1 (антибактериальная активность против 19 штаммов бактерий). .
Таблице 1 Бахтерви 1 ам-пвложи«елЫ1ые StBphyloooccae 0,76 0,78 3,13 aureus 209Р Staphylococcua 0,78 0,78 6,25 aureus 50774 Streptococcus 12,5 12,5 25 f&ecelis P-2473 Streptpcocous 12,5 12,5 12,5 pyogenes 65A Corynebacteriuffl 1,56 1,56 6,25 pyogenes C-21 Грам-отрица ельные Esoherichla coji 0,2 0,2 0,78 STHJ JC-2 Escherichie coli 0,1 0,i 0,39 P-5101 Escheriohia colt 0,2 0,2 0,39 P-140a S aljBonella 0,1 0,1 0,39 typhitourium S-9 T IIEIZITI 3IZI lIIfl актерии 25 1,560,780,39 100 22,S0,390,OSi,56 50 1,561,560,78 50 250,780,11,56 100 12,56,253,13 200 200SO1,56200 50 6,256,25 - 2000,20,0250,78 50 1,561,560,78 200 253,131,561,56 актерии: 6,25 0,390,390,1 12,5 1,566,2S6,2512,5 3,13 0,20,20,05 3,13 1,566,256,2512,5 6,25 0,390,20,1 - 1,5650200200 6,24 0,,20,20,05 3,13 1,560,780,396,25 Соедаяения 151029829 16 Продолжение табл. i
Способ получения 1 8-нафтирндинового производного, описываемого общей формулой . X ° ,COOR .ьоДЛ Vs .в которой X - атом фтора или хлора R - атом водорода или низшая алкильная группа, или их фармацевтически пригодных coAefi, отличающийся тем, 1что соединение общей формулы II О Кг-/1Лг1 Г г /тт Н в котором хин имеют указанные значения ; Кл- атом водорода или защитная группа, подвергают взаимодействию с этилирующим реагентом, который выбирают из О галоидгаах соединений этила, диэтилсульфата,этил-п-толуолсульфоната или го триэтилфосфаТа, в инертном растворисо теле при температуре от 25 до 150 С 00 с последующим удалением защитной группы в случае, когда R - защитная ю группа, с посяедукяцим выделением левого продукта в свободном виде или в виде солей.
Shigelle .flexneri fc P-330 0,39 0,39 1.56 Klebeiclls рйеишоniae 130,2 0,2 1,56 Boterobacter cloaca P-2540 0,2 0,2 0,78 Pseudononfts aeruglnosa Tsucbijina0,39 0,39 0,25 PeeudomoQas aeruginosa 12 0,78 0,78 6,25 Serratia aeroeecees 1ГО 37360,39 0,39 l.,56 Proteus Dorgaaii Kone0,2 0,i 1,56 Proteue oirabflis p.23810,39 0,39 3,13
Прямвчанне. Данные покйзывшат мйвяиаЯьМу яягнгяфукавгю кокцеатрашоо (НИК), попученкук «о методике 2.
Из результатов, приведенных в - Экспериментальные условия, табл. 1, следует, что соединения№гши: мыши самцы (ddY) весом око
1, 1 и 2, особенно соединения 1 ило 20 г.
1, демонстрируют очень высокую анти- Инфекция: Staphylococeus aureus
бактериальную активность против грам-35I 50774 - внутривенная инфекция с
положительных и грам-отрицательных бак-дойой 5-10 LE, около 9x10 клеток
теряй,включая pseudomonas aerug inosa,а(мышв), бактериальной суспензии в
соединение А(6-незамещенный 1,8-наф-физиологическом растворе,Escheri сЫ а
тиридан) уступает по антибактериаль-coli р-5101 - внутрибркяыинная инфекция
ной активности против грам-положитель- пс дозой 5-10 LDgjj, около 9x10 клеток
ных и грам-отрицательных бактерий, по(мышь)-, бактериальной суспензии в
сравнению с соединениями по изобрё-триптосоевом бульоне; Pseudomonas
тению.aeruginosa 12 - внутрибркшинная инЙ р и м е р B{in--vivo, терапевти-фекция с дозой 50-100 Ы, около
ческая эффективность). Соединения 1,. клеток (лишь), бактериальной
1и 2 и этиловый эфир соединения (l} суспензии в триптосоевом бульоне
а также соединения от А до С каж-с 4% муцина.
дый растворили в деиопизированнойЛечение: препарат вводится дважводе или суспензировали в 2%-номды - через 5 мин и 6 ч после зарайодном растворе CMC.. Каждый из раст-жеиия.
воров ввели орально щшaм, предвари- 50 Наблюдение: Staphylococeus aureus
тельно зараженным тест-микробами при 50774 - 14 дней; Escherichia coii
описанных условиях.. Средняя эффектив-р-5101 - 7 дней; Pseudomonas aerugiная доза (Efljo) представлена в табл.2.поза №12-7 дней.
Таблица2 12,50,70 0,2 0,2 - 1,56 6,25 6,25 JOO . . 12,5 0,39 0,78 0,2 12,5 6,25 290-. 100 6,25 6,250,39 0,2 0,1 6,25 1,56 3,13 200 :200 s 25 1,56 3,13 0,39 200 12,S 6,25 200 200 25 3,13 3,13 0,7Я 200 25 50 200 200 .« 12,5 1,56 0,78 0,2 6,25 3,13 3,13 25 200 6,250,78 0,39 0,1 6,2S 3J13 0,78 100 200 25 1,56 0,39 0,2 - 3,13 0,78 3,13 12,5
у
Значение рассчитывается в соответствии с методом Беррнс-Каербер Arch. Ехр. Path. Pharm.
Рассчитано для свободной карбоновой кислоты. Из результатов табл. 2 следует: 1. Соединения 1 и 1 демонстрирую активную терапевтическую эффективность при общей инфекции грам-положи тельными и грам-отрицательными бактериями .. 2.Соединения 1 и 1 демонстрируют лучшую терапевтическую эффективность при общей инфекции грам-поло- жительными бактериями, особенно Ps«udomonas aeruginosa, Чем соединения А и С, Е и F, которые представляют собой промышленные синтетические антибактериальные вещества и соединения С и F, которые представляют собой промышленные антибиотики 3.Соединения 1 и 1 Обладают большей терапевтической эффективностью, чем соединение D против грам положительных бактерий in vivo. Соединения 1 и I намного лучше, чем соединение D по терапевтической эффективности in vivo против грам-отр цательных бактерий, включая Pseudoтопаз aeruginosa, 4.Этиловый эфир соединения (l) удобен в качестве промежуточного пр дукта для синтеза соединений 1 и 1 . Он также демонстрирует высокую анти бактериальную активность in vivo пр тив грам-положительных и грам-отриц тельных бактерий. Пример С (in vivo терапевтическа эффективность).
Продолжение табл. 2 Терапевтическая эффективность соединений 1 и D была испытана на мышах против восходящей инфекции почек, вызываемой Pseudomonas aeruginosa 12 по следующей методике. У мышей самок (ddY) весом 22-30 г под внутривенным пентабарбиталовым наркозом (50 мг/кг) небольшим надлобковым надрезом вскрывали мочевой пузырь и вводили О,1 мл разбавленной в отношении 1:10000 культуры Pseudomonas aeruginosa № 12, выращенной за 20 ч, с помощью 0,25 мл шприца и 0,25 мм иглы. Мышей ограничивали в Питье от 1 дня до и на 1 день после инфицирования в течение трех дней после инфицирования они двс1жды в день обрабатывались препаратами.Для выявления бактерий на пятый день после заражения почки извлекали, готовили поперечные срезы, помещали в раствор агар Кинг ди инкубировали при 31 в течение ночи. При этом в поч ках не было обнаружено никаких бак- терий из восходящей инфекции почек. Значения ЕБ рассчитывались с помощью усредненных анализов, in vivo эффективность соединений при восхог дящей инфекции почек Pseudomonas ; aeruginosa № 12 на г-ьлиах. В табл, 3 представлены полученные результаты. Таблица Соединения | Способ введения ЕВ,мг Из результатов, приведенных в табл. 3, следует, что терапевтическ эффективность соединения 1 против восходящей инфекции почек, вызванно Pseudomonas aeruginosa, намного луч ше, чем у соединения D. П р и м е р D (острая toK-сичност Раствор, содержащий каждое из соеди нений от 1, f и 2 и соединения от В до J в различных концентрациях, п рорально вводили юлшам-самцам (ddY) в группы от 4 до 8 в каждую в дозе в 0,1 мл на. каждые 10 г веса мыши. Koличectвo погибших мышей рассчитывалось через 7 дней и в соответстви с методом Береус-Каербера рассчитывалось значение средней летальной д эы (LDj-jp, Полученные результаты представле ны в табл. 4. Таблица 4 LD, МГ/КГ Соединения
Значения рассчитанные для карбоновой кислоты
Из результатов табл. 4 можно сделать следующие выводы:
Уровень препарата в
Соединения плазме, мг/мл,через время после введения, . ч
0,5| 1 Г 2 Г зУ 6 8 ю
50
1 0,6 2,4 5,5 5,9 4,2 3,7 2,
Из результатов табл.5 можно сделать следующие выводы:
