Полиоксиалкоксиалкиламинофосфазены в качестве биодеструктируемых полимерных материалов Советский патент 1983 года по МПК C08G79/02 A61L15/03 

Изобретение относится к биодестр тируемым полимерным материалам для изготовления медицинских изделий дл эндопротезирования и изделий биологической техники. Известно, что для закрытия дефек тов поврежденных биологических тканей после хирургического вмешательс ва используют различные соединитель нйе элементы из биодеструктируемых (биосовместимых) полимеров, необходимость применения которых связана увеличением герметичности шва и его прочности для исключения послеопера ционных осложнений. Известна биодеструктируемая комп ,зиция на основе поливинилалкоголя (ДЛЯ изготовления соединительных эле ментов ij . Данный материал медленно подвергается биодеструкции, но ее сроки значительно превосходят сроки регенерации мягких тканей, и этот проце сопровождается осложениями, связанными со скоплением серрозной жидкос Известны биодеструктируемые сопо лимеры винилпирролидона и алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислот, содержащих 2-8 атомов углерода в алкильном заместителе (базовый объект) 2 . Указанный материал биорассасываё ся в организме в сроки, соизмеримые со сроками регенерации мягких тканей, и не оказывает раздражающего действия на окружающие ткани, однак в набухшем состоянии обладает недос таточно высокой механической прочностью для ряда изделий (прочность при разрыве 10-15 кг/см). Кроме того, сополимеры указанного вида не имеют химически активных функционал ных групп, что не позволяет присоединять к ним с помощью химических связей физиологически активные вещества для придания им способности оказывать направленное терапевтическое воздействие. Цель изобретения - создание биодеструктируемого полимерного матери ла, обладающего повышенной механи-. ческой прочностью и содержащего фун циональные группы для присоединения физиологически активных веществ направленного действия. Поставленная цель достигается синтезом полиоксиалкоксиалкиламинофосфазенов, имеющих структурную фор мулу --Р М- I где X и Y -OR, ; -ОКг ; -тцве; и брутто-формулу IsPloR,aAORibANR «4)eAt R5R6), где R,,R2 -С„Нг„ОН; -Cr,K-in OCOCi Hjn,; - -СпН,„Н(С„, H2B,,i)f; -СйН2„ (ос„, н,„,) ос„5 Нг„ ,,; R«- R -СяН-гпн; -С„Нг„ОН ; -CflHj(OC«, Нг,,)ОС„,Н2„,,; (иС„, Н,„)ОСГОС„ Н,г„,; п - . п. 1-5.; m 0-5; Q,15 -.ё fe, + а 1,62; 0,18 В, + Bj 1,62; 0,003 6 с 0,18f О а, ,62; О BI и В ё 1,62; а. + а +В с 2 с характеристикой вязкостью, измеренной при 25°С в хлороформе, 0,150,80 дл/г. Указанные вещества - полиоксиалкоксиалкиламинофосфаэены - получают последовательной обработкой аминами и алифатическими спиртами в присутствии третичных аминов или алкоголятами соответствующих спиртов полидихлорфосфазенов в сухих инертных растворителях при соответствующих соотношениях аминных и спиртовых компонентов с последующим.гидролизом незамещенных атомов хлора. Полиоксиалкоксиалкиламинофосфазены очищают от продуктов реакции методом переосаждения или отмывки водными растворами, выделяют из раствора и высушивают. Затем из полиоксиалкоксиалкиламинофосфазенов методом прессования или полива из инертного органического растворителя формуют готовое изделие требуемой конфигурации (стержни, пленки и др.). Пример 1.В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, вводят раствор 3,89 г (PNCl) с fzj 1,42 дл/г в 80 мл сухого бензола и диоксана (соотношение 1:5 по объему). Затем при комнатной температуре постепенно вводят 4,04 г НЫ( )2 перемешивают в течение 4ч, Затем осадок отделяют и к раствору постепенно при 20°С добавляют раствор 1,36 г HaOCi H.q в 50 мл сухого диоксана, перемешивают в, течение 4 ч и поднимают температуру до , при которой перемешивают еще 20-25 ч. Затем смесь о,хлаждают и высаживают полимер в 5-кратный избыток воды. Полимер промывают ацетоном и сушат при 50-60 с в вакууме. Из 8%-ного раствора в хлороформе отливают пленки толщиной 100-120 мкм. Сополимер имеет формулу НР(ОС4Нс,1о.)Н1с,Н5,, 04(.0б1 , 1 0,64 дл/г. Пример 2.В реактор по примеру 1 вводят 3,89 г (PNClj): в 70 мл диоксана, затем при 20С постепенно вводят при перемешивании 0,62 г E TSCjKf, перемешивают 2 ч после чего ввоДят 3,48 г ) х X (C jHijO) и перемешивают 4 ч. Осадок удаляют и в раствор при 20 С вводят 1,02 г NaOC4H } в 35 мл сухого диоксана, перемешивают 3 ч при 20 С и 60-65 ч при 70-75 С. Затем реакцион NP(OC4H,;io,fe6(«b2M9lo.54 t 4W4HC2H40C2H OHfioglOH 00,.

Пример 3. По примерам 1 и 2 используют 3,89 г (NPClg) в 80 мл тетрагидрофурана, последовательно вводят при 200С 2,96 г . и 0,11 г HN(C;2H40CjH40H)i С перемешиванием в течение 3 ч после введения каждого амина.. Затем после удаления

МР(ОС4НвОН о,и(ОСгН5).48(«С,Н,о,5 ч1СгН4аСгН40Ы),(,)олй

f Пример 4. По примеру 1 в раствор 3,89 г (NPCl2)i;B 65 мл тетрагидрофурана последовательно вводят 2,80 г H,2NCjH4( ) и 2,74 г НЫ( И С jH COOCH ) И перемешивают 25 по 3 ч после введения кажд.;ого мономера. Затем после удаления осадка 1 Р ОСгНДоС2Н4),,ДоС4Мд р „ нССгН5(С2Н40СОСН,(ОЛ/ П р и м е .р 5. По примеру 1 в раствор 3,89 г (PNCl) в 70 мл диоксана последовательно вводят 2,27 г HN(C2H5)j И 2,24 г Н ( ) х X OCjH и перемешивают при 20с в течение 3 ч после введения каждого

нКоСгН40С2Н5 олЛо а(осн гОС2Нб 054 4«9 2 о.

I нМСгН4(ОС,И4 70С2НЛаза

Примерб. По примеру 1 в. мера. Затем после удаления осадка

раствор 3,89 г {PNCl-jlj, в 70 мл вводят смесь 0,51 г

тетрагидрофурана последовательнои1,68 г C H iOC HqONa и перемешивводят 2,04 г С5Н 6C4H,jONa и 7,78г 45 3° Р 20°С 3 ч и 70°С в течение

HgNC HgOC HgOCOCjHs И перемешивают по 4 ч после введения каждого моноUPLOC,H40COC5H«)o.«(OC4HqOC5H«b.46L «C2H4COCH,5COHlo.,l

к1сн,(ос2Н4,осос2Н51,

Пример 7. По примеру 1 в раствор 3,89 г {РЫС1)в 50 мл диоксана последовательно вводят при 25с 1,84 г ) ((ОС,Н4).20СОС5Нч и 1, HjlJC HgOC HgOCOQHi И перемешивают по 6ч после введения каждого

нрКНцМ(СН,,,ОС5Нд,И(С5Н,,,гб(«СцН80С4Н80СОСгН51о, Ся(,Ц4оСгН4)10СОС5Н„ 0,26 VoT Пример 8. По примеру 1 в раствор 3,89 г (PNCl2)fc в 80 мл су- . кого диоксана последовательно, вводят 5

ную смесь охлаждают, высаживают в 7-8-кратный по объему избыток HjO , промывают ацетоном и сушат. Из полифосфазена/ содержащего 11 вес.% диоксана, прессуют стержень 5 мм, а 5 из 9%-ного раствора в диоксане отли(вают пленки толщиной 120-150 мкм. Полимер имеет формулу

осадка вводят смесь 0,30 г NaOC4HgOH и 2,95 г HaOCjH COOCjHj В 90 мл тетрагидрофурана и перемешивают при 20С 6 ч и при 10 ч. Полимер 15 выделяют, из раствора в бензоле от. ливают пленки.

Полимер имеет формулу

вводят смесь 0,28 г НаОСдН и 0,62 г NaOCjH j ( OCjH ) И перемешивают при 3 ч и при 60°С в течение 28-30 ч. Пленки формуют из 8%-ного раствора в- диметилформамиде.

Полимер имеет формулу

(HNC., 8в(он)оо 35

Полимер имеет формулу

мономера. Затем после удаления осадка, вводят смесь 1,30 г (. И 3,37 г ( С5Н)2 NC5H,oOHa и перемешивают при 4 ч и при 75°С в течение 55 ч.

Полимер имеет формулу

0,7Т амина. Затем после удаления осадка вводят смесь 0,79.г NaOCH OC H и 2,58 г , )20С4Н, и перемешивают при 20°С 3 ч и при в течение 35-40 ч. . Полимер имеет формулу при 0,86 г Eli(C2ll40CjH } и 3,18 г HN(C4Hq)2 и перемешивают по 4,5 ч после введения каждого мономеpa. Затем после удаления осадка вводят смесь 0,35 г и 0,93 г Полимер

NP(OCK,)o,,iOC,.(CiH4QC,H4li-5o,{N(C4H,),,,;.

Пример 9. По примеру 1 к раствору 3,48 г (РИС12)|-; в 60 мл тетрагидрофурана последовательно вводят 0,4 г НМ(СН)ги 1,82 г

ни СН ( ): ОСОС2 Н 2 ,-перемеши вают в течение 5 ч после введения каждого амина. Затем после удаления NP(OC5H,,,AOC5H,,,f,jN(CH,,,

fNtCH,(OC,H4)OCOCzHs,-5,(OH)o.,

Пример 10. По примеру 1 к раствору 1,16 г tPNCl), в 55 мл сухого диоксана последовательно добавляют 1,26 г ,,}, и 1,94 гHN( )2 и перемешивают при : 20°С в течение 5 ч после введения

tHKoC5HeOH O,g,OCH,« CaH5 6 Hi 5 l7saii7 tC5H,oOC3Hr),io.i,°

Пример 11, По примеру 1 к 25НаОС ндОСбс Н,. и перемешивают при

раствору 1,16 г (PHCly), в 45 мл . в течение 6 ч и при 35С в тететрагидрофурана последовательно при-чение 80 ч. Затем раствор полимера

бавляют при -5°С 0,90 г HjN(СуН оОСОСН)обрабатывают спиртовым раствором

и 0,92 г Н2НСН,гОС2Н;|ОСОСН,и пере-щелочи при 50®С в течение 6 ч. Полимешивают в течение 5 ч после введе- 30мер высаживают в HgO и Отмывают до

НИН каждого амина. Затем после уда-нейтральной реакции. Полиления осадка вводят 0,47 гмер- имеет следукиую бруттоИаОС гН„ОС Н,ОСН, И 1,895 г формулу: .

fMP(oC54,oQC5H oO Hsk-l8iOC5H oCQOC H4,o.eif «C5HioOH o

I

НИСН,ОС,Н40Н)о.,вСОН1он Пример 12. По примеру 1 к раствору 1,16 г (РНС15)к в 65 мл су хого диоксана последовательно приба ляют при температуре от О до 0,9 г H-jNCN OCH, и 0,66 г H2NC5H,(,OC5H,oOCOCH и перемешивают в течение 10 ч. Затем после удаления осадка вводят 0,17 г .NaOC HfoOCjH oOCyH pOH и 1,44 г

,о(оС5Н,о,Он5оо СбСбНьОСОСЦэ о,г й«СНзОСМ о.т

L{HUC5H,oOC5HtoOHlo.,n

Пример 13. РО примеру 1 к

раствору 1,16 г (PNClj)) последователь-ют при 20 С 8 ч и при 50 С в течение

но добавляют 0,40 г H NC HgOC H OCOCHj72 ч, добавляют 20 мл.О,5 н. NaOH,

и 1,38 г HjNCyHjjjOCj-H oOCOCjH И пере-перемешивают 4 ч, охлаждают

мешивают по 6 ч после введения каждо-55и высалшвают в %Р П°

го амина. Затем после удаления осад-лимер имеет следующую брутка добавляют 1,16 г NaOC5H o( ООНг ).f 3 то-формулу:

rNp oC5H4oCH,,OC5V,,(pC2H5),2,(HNC5H6QC,H60H)o,4l IиНС5Н,оОСОС5Н„)о,,(ОН) i

Характеристическая вязкость, сое- полимеров, полученных по примерам тав, соотношение звеньев и свойства 65 , приведены в табл. 1-3.

осадка вводят смесь 1,2 г и 2,16 г () OCHjOH и

и перемешивают при в течение 3 ч и при в течение 55 ч, высаживают полимер в HjO ..

Полимер имеет брутто-формулу

каждого амина. Затем после удаления осадка добавляют 1,46 г NaOC HjoOH И 0,51 г NaOCH Н( ) И перемешивают 5 ч при 20С и 68 н при . Полимер высаживают в 600 мл воды. Полимер имеет брутто-формулу

O.tij

50 ,

X ОСН и 0,92 г и перемешиваHQC Hj-ONa и перемешивают при 20°С 4 ч и при 28-30 ч. имеет формулу ИаОС H, ОСОСН . И перемешивают при в течение В ч и при 75с в течение 66 ч, после чего добавляют 30 мл 0,5 н. спиртовой щелочи, перемешивают 4 ч. Высаживают полимер в и отмывают раствором питьевой соды до нейтральной реакции. Полимер имеет следующую бруттоформулу:

П р и м е р 14. По примеру 1 к раствору 1,16 г (PNClj) в 40 мл ТГФ последовательно прибавляют при температуре от -2 до 2,48 г HN(CjHfОСОСН) и 0,25 г х X ()y ОСОСНЛ и перемешивают в течение 5 ч после введения каждого амина. Затем после удаления осадка

НР(ОС,Н,„,ДМ(С,Н40И, НМС2Н4(ОС5Н„ 50СОСН3 2(.1

Элементными состав, вес1%: Р 9,8; N 11,9; С 32,3; Н 6,12/ О 40,3; характеристическая вязкость 0,21 дл/г,

ИК-спектры всех соединений имеют следующие характерные.полосы поглощения, см 1220 - валентные колеба НИН связей 920-990 - валентные колебания 1120-1130 - валентные колебания связей 0-С; 29003100 - валентные колебания связей С-Н; 1600-1620 - валентные колебания 5 C-N и 5 C-NH . Это также доказывает структуру синтезированных полимеров, какалкоксиалкиламинополифосфазенов.

Как видно из табл. 3, предлагаемы биодеструктируемые материалы по

вводят 0,11 г C HpONa и перемешивают при в течение 7 ч и при в течение 60 ч. Затем полимер обрабатывают спиртовым раствором щелочи при в течение 7.ч. Полимер высаживают в HgO и промывают до нейтральной реакции. Полимер имеет следукчцую брутто-форкулу;

сравнению с известным имеют повышенные прочностные характеристики и позволяют присоединять физиологически активные вещества направленного действия.

Увеличение прочности соединительного элемента для. фиксации внутренних органов позволи на 20-40% сократить количество послеоперационных осложнений при операциях на печени, почках, легких и др. органов, а введение физиологически активных веЩеств и прежде всего способствующих регенерации сократят время пребывания в лечебных учреждениях на 15-20%.

Таблица 1

ID ГМ

чэ

1Л

м

(N

n aj; а + Ъ, И Значения Таблица 4 с

Полиоксиалкоксисшкиламинофосфазенн, имеющие структурную формулу г -, I 4-Р I LY N - k где X и Y -OR ; -ORj ; ; -NRjR ; -ОН, И брутто-формулу tMPfeROoAoR a HRsR lB MRsRebiCOH c, где R,и Rj -С„Н,,; -С„Нг„ОН ; ,„ ОСОСв,Нг„,, ; -СвН,„ Н(С„,Н,„„ :,; . -СйН, (ОС, Н7„м)т ,.,; 6 - 6 -CflHjn,,; -Cn Н,„ОН ; -С„Н,„(,.,)тОС7 Hj, .li -СпНа„(ОС,.,)ОСОС, Н,,; - Il m 0-5 ; 0,15 f- 1,62; (Л 0,18 В, +ВУ i 1,62; 0,003 с 0,18; О aiи ,62; О В,и BZ 1,62; ,а,+а2+в +в2+ с 2 :: характеристической вязкостью, измеренной при 25°С Б хлороформе, 0,15 :0,080 дл/г, в качестве биодеструктисг руемых полимерных материалов. со 00 о in

1 2 3 4 5 6 7 8 9

О

0,90

0,68

О

0,13

1,49

0,024

0,29

0,41 0,96

0,55

0-,46

0,17

0,76 1,40

О,-6 4

0,71 1,06

0,35

1,01

0,36

0,87 ,

0 11 12 13 14 1,18

0,31

0,18

0,81

0,06

0,92

1,29 1,58

0,29 0,15

0,15 „I Значения п ; m для радикалов R и

П j П, I

Радикал

,„ОН

3 2

с„н,„соос„,н,„,+

2 5

СпН-г, N(c,H,,,)2

2

5

1

с,(ос,,н,„,„5 2 -0 с„, н,,

0,048

1,05

0,90

1,05

0,03 1,33 0,68

0,8

0,18 0,18 1,62

0,03

0,74

0,072 1,62 0,31

0,28 0,95

0,096

0,105 1,27

0,52 0,63

0,27

0,072 0,52

0,078 0,84

0,60

0,13

0,18 1,37 .0,50

0,34

0,11 0,71

0,1

0,48 0,99 0,91 0,98

0,17 0,85

0,15

0,05 0,37

0,14

0,18 1,62

1,60

г.

Пример -Т 28

9

1

8 3 10

1 2 5 5

12 3 6 11

1 5 2

7 7 10

11 4 5 5

1 2 2 4

1 3 О 2

5 2 Таблица5 R Значения п ; п,; m для радикалов

Радикал

п п , m, b , R , Н , R j. и Rj

Значения

1 2

n

4

5

CH н,,он

ChK7«(

1

о с„ -zn. + i

2 2

ChH7n(OCn, Н,„, ) ОСОС„ Н7„,,

Г п, I п I m I

Пример

О 5 2

б 9 12

Таблица 6

9

1

9

10

14 11

1 О 2

12 2 2

О 1 О

3 2

4

5

5 О

6

10

О О 2

1 1 5 2 2 5 1

4 6 7 7 9

1 2

13 14

О

5 Продолжение табл, 5 R и Rg