Способ получения 3-( @ -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07C101/42 

Изобретение относится к области синтеза производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-(п-аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты, используемой в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных веществ. Известен способ получения rt -аминофенилпроизврдных адамантана, в частности п-аминофениладамантана, путем восстановления водородом при . атмосферном давлении п-адамантил-1нитробензола в присутствии никеля Ренея в среде диоксана с выходом до 50% flj или в среде ме анола при давлении в присутствии никеля Ренея С выходом 90,7% f23. Однако необходимость предварител ного нитрования для получения соответствующих исходных веществ, невысокий выход целевого продукта в пер вом случае и сложность аппаратурного оформления при гидрировании водородом при повышенном давлении во втором случае снижают эффективность этих способов. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 3-(п-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кис.лоты путем бромирования адамантана с последующим фенилированием полученного продукта бензолом в присутствии хлорного железа, нитрованием азотной кислотой в среде серной кис лоты, дальнейшим бромированиет, кар боксилированием смесью муравьиной и серной кислот (10 ч, при ) и во становлением водородом в присутстви никеля Ренея с выходом целевого про дукта, считая на исходный .адамантан около 26% Сз . Недостатками известного способа являются его многостадийность (6 ст дий), низкий выход целевого продукта (26%), сложность аппаратурного оформления, использование дорогосто ящих катализаторов (никель Ренея), больиюе количество разнообразных от ходов . Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается но вым способом получения 3-(Г1-г№1инофенил) адги антан-1-карбоновой кислот путем конденсации ацетанилида и 3-о сиадамантан-1-карбоновой кислоты пр 50-60°С в среде серной кислоты при мольном соотношении ацетанилид: 3-о сиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:(О,5-0,6):(9,1-7,2 с последующим гидролизом полученной 3- (г -гщетаминофенил) адамантан-1-кар боновой кислоты при кипячении с соляной кислотой и упариванием, а затем нейтргшизацией щелочью И осаждением целевого продукта соляной . кислотой. Упрощение процесса достигается за счет уменьшения числа стадий и замене сложных химических реакций бромирования, нитрования, восстановления на более простые - гидролиз и нейтрализацию, не требующих сложного аппаратурного оформления и реагентов. Повышение выхода целевого продукта наблюдается за счет Использования метода синтеза 3-(п-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты путем конденсации ацетанилида с 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислотой, идущей с высоким выходом, а также за счет применения высокоэффективных реакций гидролиза и нейтрализации. Новый способ получения 3-(п-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты обладает рядом преимуществ перед известным. Сравнение предлагаемого и известного способов приведено в таблице. Из схем, приведенных в таблице видно, что в целом, исходя из адамантана, получение 3-(п-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты достигается за 5 стадий (против 6) с выходом в 2,23 раза выше, чем в известном случае. П р и.м е р 1. А. Синтез 3-(п-ацетаминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты. ,В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 110 мл (1,92 моль) H2SO4(93-94%) и затем при перемешивании порциями добавляют сначала 32 г (0,24 моль) ацетанилида, а затем 25 г (0,13 моль) 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты. Мольное соотношение - ацетанилид: 3-оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,5:8,0. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60 С в течение 5 ч. Затем смесь выливают на SOО г льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход (27 г) количественный. 233,5аЗБ С. Найдено, %: С 72,0, Н 7,28 N 4,20. C gHjjNO Вычислено, % С 72,52, Н 7,34, N 4,47. Б. Синтез гидрохлорида 3-(п-аминофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты. В трехгорлый реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильниксж, помещают 27 г (0,086 моль) 3-(п-ацет.минофенил) адамантан-г1-карбоновой кислоты, 600 мл концентрированной НС1 (d 1,18 г/см), 600 мл дис дистиллированной вода и кипятят при перемешивании в течение 10 ч. Затем реакционную смесь упаривгиот в вакууме .и

ухой остаток промывают ацетоном. ыход целевого продукта 95%.т, 26561°С (с разложением).

В. Синтез 3-(f -аминофенил) адаманан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой, носят 18,5 (0,06 моль) гидрохлориа 3-(п-аминофенил)адамантан-1-кароновой кислоты и 30 мл дистиллироанной воды, а затем при перемешивании и 20-25 С порциями вносят 0 раствор 13 г КОН (0,23 моль) в 15 мл истиллированной воды. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от механических примесей и це- 15 левой продукт выделяют высаживанием концентрированной соляной кислотой о рН 6,8-7,0 по рН-метру. Выход продукта - количественный. 190191,5°С.. 20

Найдено, %: С 75,38, Н 7,79, N 5,02.

C,H,N02.

Вычислено, С: С 75,28, Н 7,75, N 5,17.25

Пример 2А. Синтез 3-(п-ацеТс1минофенил) адамантан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 100 мл -JQ (1,73 моль) (93-94%) и затем при перемешивании порциями добавляют сначала 32 г (0,24 моль) ацетанилида, а затем 25 г (0,13 моль) 3-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты. Мольное соотношение - ацетанилид:3оксиадаманта1;-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,5:7,2. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне БО-бО С в течение 5 ч. Затем смесь выливают на 500 г 40 льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной кислотой. Выход 25,0 г (92%). Т.. 234235« С.

Найдено, %: С 72,24, Н 7,23, 45 N 4,23.

,.

Вычислено, %: С 72,52, Н 7,34, N 4,47.

Получение гидрохлорида 3-(п-амино-50 фенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и 3-(п-аминофенил)адамантан- карбоновой кислоты проводился аналогично описанному в п. Б и В примера 1.55

Пример 3 А. Синтез 3-(пацетаминофенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты.

В реактор, снабженный мешалкой и. термометром, загружают 110 мл ,.. (1,92 моль) (93-94%) и затем ° при перемешивании порциями добавляют сначала 28 г (0,21 моль) ацетанилида, а затем 25 г (0,13 моль) З-оксиадамантан-1-карбоновой кис- . лоты. Мбльяое соотношение - ацетанилид: З-оксиадамантан-1-карбоновая кислота: серная кислота 1:0,6:9,1. Температуру реакционной массы поддерживают на уровне 50-60°С в течение 5ч. Затем смесь выливают на .. 500 г льда и выпавший осадок переосаждают из щелочного раствора соляной, кислотой. Выход 24,3 г (90%).

234-235С.

ПА

Найдено, %: С 72,37, Н 7,38, N 4,58.

Вычислено, %: С 72,52, Н 7,34, N 4,47.

Получение гидрохлорида 3- (п -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и 3-(п-аминофенил)адамантан- карбоновой кислоты проводится аналогично описанному в п. Б и В примера 1.

Сравнение известного и предлагаемогг способов позволяет сказать, что новый путь синтеза 3- (| -аминофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты является более рациональным, так как в нем используются простые, ДО7 ступные и.дешевые реагенты, такие как Н2SO, HNO, ацетанилид, НС1, выходы целевых продуктов на всех стадиях 70-90%. Синтез 3-(г)-ацетс1минофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты и последующий гидролиз с нейтрализацией являются простыми и безопасными процедурами, порядок проведения которых хорошо известен. В отличие от этого синтез 3-(п-г1минофенил)адамантан-1-карбоновой кислоты по известному способу сопряжен с целым рядом опасных реакций: бромирования, нитрования, восстановления, требующих использования дорогостоящих и редких реагентов, сложного оборудования, сопряжен также со сложной работой по выделению целевых продуктов по всем стадиям. При этом образуется большое число разнообразных отходов. По предлагаемому способу основным отходом будет разбавленный раствор серной кислоты, который легко может быть нейтрализован.

Кроме того, необходимо отметить, что эффективность нового способа в части использования времени может оказаться еще вьвае, если учесть, что процессы выделения целевых продуктов по стадиям в предлагаемом методе (фильтрация, разбавление) намного претце, чем в известном (экстракция, нейт ализация тиосульфатом, перекристаллизация}.

CAMt

СООЯ

65V.

26,2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(п-АМИНОФЕНИЛ)АДАМАНТАН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 3-оксиг1дг1мантан-1-карбоновую кислоту конденсируют ацетанилидом в среде серной кислоты при мольном соотношении ацетанилида, З-оксиадамантан-1-карбоновой кислоты и серной кислоты, равном 1: