Способ получения 1,1-диокисей 3-замещенных-2 @ -1,2,4-бензотиадиазинов Советский патент 1984 года по МПК C07D285/24 

Изобретение относится к технолбгии тонкого органического синтеза, конкретно к способу получения 1,1 диокисей 3-замещенных-2Н-1,2,4-бензотиадиазинов общей формулы О О W CHfC-Rs где R, - водород, метокси, хлор; Rj - водород, хлор Rg метил, фенил, п-метоксифенил. Производные бензотиазина обладаю широким спектром биологической акти ности. Среди них найдены вещества, обладающие сильным диуретическим, салюретическим и гапотензивным действием. Некоторые вещества этой группы (наклес., гипотиазид, циклотиазид, наквд и др.) прочно вошли в медицинскую практику l . Среди 1,2,4-бензотйад1шзинов наи больший интерес представляет 1,1-ди окись-7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензо тиадиазина (диазоксид), которая успешно приценяется для лечения гипертонии 2 , Существу1€1аие способы получения 1,1 диокисей-2Н 1,2,4-бензотиадиазина заключаются в конденсации о-амино бензолсульфамидов с ортоэфирами {з и 4 , карбоновыни кислотами 5 или и:с производными 6j . Однако при использовании ортоэфиров протекают побочные реакции образования ациклических йминоэфиров З + e6H5-jj OH ШI При этом в ходе многоста щйного и трудоемкого синтеза используются такие высокотоксичные ре генты как бром, хлористый бензоил, пятиокись фосфора, кетендиэтилацеталь, а операцию выделе ния продукта на последней стадии ведут , при низки температурах - . Бензоилкетенацеталь быстро гидролизует на возду ;:е, его токсичность проявляется в действии на ткань легких. Таким oбpaзo , бензоилкетенацеталь, являясь труднодоступным, крайне неустойчивым и высокотоксичным веществом, не может .быть использован в качестве исходного- вещества для мас сового препаративного способа получения тиадиазинов. Учитывая неустойчивость бензоилкетендизтплацеталя выход диокиси составляет окрло 55% (в расчете на Н-алкилирования в 2 или 4 положения . гетероциклического кольца, гле алкилирующим агентом выступает используемый ортоэфир 4. Эти процессы ведут в необходимости разделения продуктов конденсации, что приводит в коне.чном счете к снижению выхода целевого бензотиадиазина. При высокотемпературной конденсации ортаниламида с карбоновыми кислотами конечный выход тиадиазина падает из-за необратимой термической деструкции промежуточных о-сульфоамоиланилидов , .Поэтому на практике 3-замещенные бензотиадиазины чаще получают в две стадии: ацилированием opтaнилa идoв и гетероциклизацией промежуточных о сульфамоиланилидов. Использование на первой стадии ангидридов кислот приводит к смеси моно- и идиацильных производных oj . В ходе гетероциклизации анилидов, иг1еющих в ацильном составе дополнительную функциГ наблю;1 аются побочные реакции замещения, эли- минирования или образования трициклических систем, что является общим недостаткогл двухстадийного способа. Известен способ получения 1Д-диокисей 3-заме;ченных-2Н-1, 2 , 4 бензотиадиазинов (1) на примере получения 1,1-диокиси 3-Оенацил-2Н-1 , 2 ,. 4-бензотиадиазина конденсацией о-аг-шнобензолсульфамида с бензоилкетендиэтилацеталем в кипящем этаноле Т . Указанный способ требует предварительного получения бензоилкетенацеталя, который синтезируют в пять стадий из винилацетата с выходом, не превышающим 35% в расчете на исходный реагент. Hs b-cHf p H5 сырой продукт . Данный способ не может быть использован для получения производных, содержащих разнообразные кетоалкильные заместители в положении 3. Это является существенн1ш 1 недостатком, так как от природь этого заместителя в значительной f/sepe зависит величина гипотензивного зффекта. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, упрощение технологии процесса за счет исключения использования неустойчивых и высокотоксичных реагентов . Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1,1-диокисей 3-замещенных-2Н-1, 2 , 4-бензотиадиазинов общей (l), заключающийся в том, что к кипящему кснлольному раствору соответствующего o-a линoбeнзoлcyльфамида добавляют --.кетоэфир общей формулы- ООвНе 0-с: где Кл имеет указанные выше значения, затем реакционную смесь, выдерживают 1-1,5 ч, отгоняют частично ксилол и полученный продукт подвергают цик.SOjUHe ,HS Bg SOgUH ч

CJ;

где R К, , 4 Н, CI; R СН, , n-CHjOC H Пример 1.1,1-Диокись 7-хлор-3-ацетонил-2 Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль 4-хлор-2-сульфамоиланилина в 50 мл ксилола прибавляют 0,005 моль аце-. тоуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка 1 ч. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К осадку 4-хлор-2-сульфаьюилацетоацетанилида прибавляют 6 мл 0,1 н. раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 80®С 45 /iин, Охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола. Выход 85%, т,пл. 1 8-1вЭ°С.

Найдено, %: N 10,30.

С|о Hi) ClNgOijS

Вычислено, %: Ы 10,28.

Спектр ПМР (растворитель - трифторуксусная кислота). М.д.: 2,03 (СНд)-, 3,60 (CHj)} 6,77-7,61 (Н-ароматические). УФ спектр (растворитель - этанол) Л нм (Ig Б ); 205 (4,11); 273 (4,05); 292 (3,90) (плечо). ИК-спектр (КВг): 1155; (S02, S); 1290 (SOo.as) 1720 () 3185, 3270 (NH).

Пример 2. 1,1-Диокись 6-хлор-3-фенацил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль 5-хлор-2-сульфамоиланилина в 50 мл ксилола прибавляют 0,005 моль бензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой,Дина-Старка 80 Г1ИН. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок ;; .фильтруют. К осадку 5-хлор-2-сульфамоилбензоилацетанилида приливают 6 мл 0,12 н. раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 85°С 50 мин. Охлаждают, нейтрализуют im-c.в J

уксусной кислотой до рН 6, Выпавший осадок кристаллизуют из 50% ного водного изопропанола. Выход 70%, т.пл; 240-241°С.

Найдено, %. N 8,41.

.

Вычислено, %s N 8,37.

УФ-спектр (растворитель - этанол (igE); 208 (4,46); 226 (4,4 {275 (3,89); 343 (4,22). ПК-спектр (КВг); 1140 (S02,S); 1290 (S02,,as); 1630 (С 0); 3145 3200} 3265 (NK).

Пример 3. 1,1-Диокись-6-ме ;Токси-3-п-метоксифена1;ил-2Н-1,2,4:-бензотиадиазина.

; К кипящему раствору 0,0025 моль 5-метокси-2-сульфамоиланилина в 50 |ксилола прибавляют 0,005 моль п метсибензоилуксусного эфира в 2 iл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К осадку 5-метокси-2-сульфамоил-п-метоксибензоилацетанилида приливают 6 мл 0,05 н, раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 90°С в течение 1 ч. Охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола Вьлход 72%, т.пл. 204-205С.

Найдено, %: И 7,63.

С17

Вычислено, %: II 7,76.

УФ-спектр (растворитель - этанол , нм Clgg); 206 (4,40); 230 (4,43)} 282 (4Д8);.361 (4,12), ПКспектр (КВг): ) см-, 1145 (SOj.S); 1295 (SOt.as); 1620 (С 0); 3000; 3100 (NH).

Пример 4. 1Д-Диокись 7-хлор-3-п-метоксифенадил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль 4-хлор-2-сульфамоил-анилина в 50 мл кислола прибавляют 0,005 моль п-метоксибензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Динализации 0,05-0,15 н вод;ны1.1 раствором едкого натра при 80-90°Св течение 45-60 глин. Оптимальные параметры процесса установлены путем контроля за ходом реакции в различных условиях с помощью тонкослойной хроматографии. Проведение циклизации при более низких температурах удлиняет процесс, а повышение температуры ведет к отщеплению ацилъной группировки Схема процесса c-CHfC g-o-i. и о Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок Фильтруют. К осадку 4-хлор-2-сульфамоил-п-метоксибензоилацетанилидаприливают 6 МП 0,15 н. раствора едкого натра и йагрёвают на водяной бане при 45 мин. Охлаждают нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола. Выход 73%, т.пл. 259-2600С. Найдено, %: N 7,74. Cjg Hi ClNjO S Вычислено, %: и 7,68. ИК-спектр (КВг): см , 1145 (S02,S); 1285 (ЗОф.аз); 1600 () 3155, 3220 (НН). Положительный эффект предлагаемого способа по сравнению с известным:повышение выхода продукта до 70-85% в расчете на ; :роматографически чистый продукт (,в изве стном выход 55% в расчете на сырой продукт } исключается использование трудно доступного и крайне неустойчивого бензилкетенэтилацеталя, вместо кото рого применяют стабильные и более доступные р-кетоэфиры; ацетоуксусный эфир является промышленным продуктом, а остальные / -кетоэфиры могут.быть легко получены из после :,него, исключается использование высокотоксичных реагентов (бром, хлористый бензоил, пятиокись фосфора) нео ходиг-ых для предварительного синтеза бензоилкетендиэтилацеталя; очистка промежуточных, о-сульфамоиланилидов не является обязательнойупрощается и удешевляется операция очистки целевого продукта, которую осуществляют из менее токсичноного и более дешевого (примерно в три раза изопропанола; в качестве исходных реагентов используются о-аминобензоилсульфамиды с различными заместителями в бензольном кольце, что расширяет синтетическую базу для целенаправленного изыскания новых физиологических активных веществ на основе 3-кетоалкилбензотиадиазинов за счет реакций карбонильной и активной метиленовой групп. Последнее представляется особо важным в связи с актуальностью поиска новых способов получения гипотензивных средств в этом ряду.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКИСЕЙ 3-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ-2Н-1, 2 , 4-БЕНЗОТИАДИАЗИНОВ общей формулы где R, - водород, метокси, хлор; ) I-водорсД, хлор; метил, фенил, п-метоксифенил, включсшщий взаимодействие о-аминобензолсульфамида с карбонильным соединением в среде растворителя при кипячении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода Q целевого продукта, упрощения техно- 8 V kn логии процесса, в качестве карбонилнного соединения используют /3 . кетоэфир общей формулы сн. о 3 где ЕЗ имеет указанные выше значения и процесс проводят путем добавления к кипящему ксилольноглу раствору соот ветствующего о-аминобензолсульфамида 00 р-кетоэфира, затем реакционную смесь выдерживают 1-1,5 ч, отгоняют час тично ксилол и полученный продукт 00 подвергают циклизации 0,05-0,15 н..-. водным раствором едкого натра при 80-90 с в течение 45-60 мин.