Способ получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07C65/10 

Изобретение относится к новому способу получения 5-{2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты, которая находит широкое распространение ка противовоспалительное и болеутоляющее средство.

Известно проведение процесса окислительного сочетания бензола или его замещенных в соответствующие диарилы в растворе уксусной кислотьз - воды в присутствии ацётата палладия (II) и фосфорномолибденованадиевой кислоты - ГПК-2 (HgPMo,(,,Q) , т.е. обратимодействующего окислителя. За счет высокого редокс-потенциала каталитическое сочетание идет с достаточно выской скоростью при 50-90°С и Р 1,5 атм. Добавление солей ртути (II) влияет на изомерное распределение при стехиометрическом сочетании алкилбензолов. Влияние заместителей (их природаа) на скорость каталитической реакции следующее:-СС; -СООН; -CFj тормозят реакцию,а -OCHj; -N(CHj)2 ,- алкил ускоряют 1.

Известен также способ окислительного сочетания ароматических соединений в присутствии солей палладия применительно к бензолам или его алкилзамещенным C2J.

Однако при окислительном сочетании м-дифторбензола с метилсалицилатом выход 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты не превышает 0,11 моль на моль соединения палладия.

Известен способ получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты путем пятистадийного превращения 2,4-дифторанилина5 диазотирование и разложение фторбората 2,4-дифторфенилдиазония (выход 89%) , ацилирование по Фриделю-Крафтсу в присутствии AtCBj в среде хлористого метилена и уксусного ангидрида с получением с 98,5%-HfciM выходом ,4-дифторфенил)-ацетофенона, который окисляют кислородом в 4-(2,4-дифторфенилацетат), (выход 91%); последний превращают в соответствующий фенол нагреванием при 75-100 С с выходом 97,5% и дале проводят карбоксилирование по Кольбе-Шмидту при 200-260с, давлении 75-100 атм в течение 4-8 ч. Выход целевого продукта 93% или 72%, считая на исходный 2,4-дифторанилин СЗ .

Однако большие затраты на пятистадийный синтез, большой ассортимент используемых реагентов, длительность процесса, весьма жесткие режимы на стадии карбоксилирования практически не оправдывают хорошие (постадийно) выходы всех промежуточных продуктов, ибо в целом производительность процесса не может быть высокой.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты, заключающимся в окислительной конденсации ЛА -дифторбензола с метилсалицилатом при 85-124с и давлении 5,6-42,2 кг/см в присутствии палладиевой каталитической системы, включающей каталитическую част состоящую из. хлорида, фторида или ацетата палладия в сочетании с хлоридом и ацетатом натрия или тетраэтиламмонием и промотором уксусной или трифторуксусной кислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном 3060% от общего молярного веса анионов , и общем молярном, весовом соотноше-нии анионов к молярному весовому количеству палладия Г4-1): промотирующей кислоты от 1 до 100 ч. на 1 ч палладиевого катализатора и молярном соотношении палладиевого катализатора и w-дифторбензола (0,1-2):500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадиевую кислоту (ЖВК) формулы Hg PMo.V5 этиленкарбонат, взятых в весовом соотношении (1-2):20 на 1 ч палладиевого катализатора, с последующим .щелочным гидролизом полученного продукта конденсации.

Этот способ обеспечивает не толко хорошие селективность и выходы целевого продукта (30 моль на моль палладия), но и в значительной степени упрощает процесс, ибо последний осуществляют в мягких режимах (85-124°С и давление 5,6-42,2 кг/с протиб, например, одной стадии карбоксилирования по Кольбе-Шмидту при 200-260С и давлении 75-100 ат

Кроме того, изобретение обеспечивает высокую оборачиваемость катализатора (200 циклов), в связи с чем экономические затраты на каталитическую систему и процесс в целом невысоки.

Пример 1. Получение 5-(2,-дифторфенил)-салициловой кислоты.

Метил-5-(2,4-дифторфенил)-салйцилат (продукт А),

В выложенный стеклом автоклав загружают 224.5 У.Г (1 ммоль) ацетата палладия, 292,3 мг (5,0 ммоль хлорида натрия, 131,3 мг (1,6 ммол ацетата натрия, 3,5 г фосфорномолибденованадиевой кислоты HjPMo oV O 4.о(2,0 моль), 10 г эти-, ленкарбоната, 5,0 мл уксусной кислоты,60 мл (466 ммоль). метилсалицилата и 50 мл (510 ммоль) м -дифторбензола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при и давлении кислорода 14,06 кгс/см. Раствор охлаждают до температуры 25 С и от гоняют избыток /W -дифторбензола. Затем к остатку добавляют 50 мл воды и 150 мл толуола. Доводят рН до 7-8 при помощи водного раствора гидроксида натрия (80 ммоль) Слои разделяют и водный раствор экстрагируют 150 мл толуола. Толуо и метилсалицилат (192 ммоль) удаляют отгонкой. Остаток растворяют в 60 мл горячего и-пропанола. Посл охлаждения кристаллизуется метил-5-(2,4-дифторфенил)-салицилат. После фильтрования получают 7,92 г - 30 ммоль продукта в расче те на ммоль ацетата палладия. 5-(2,4-Дифторфенил)-салициловая кислота. Продукт А суспензируют в 80 мл водного раствора гидроксида натрия (5%) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь подкисляют раствором соляной кис.лоты и экстрагируют три раза по 150 мл толуола. Соединенные толуоловые экстракты концентрируют,по чего кристаллизуют 5-(2,4-дифторф нил)-салициловую кислоту. После фильтрования получают 29,4 ммоль конечного продукта, выход - 98%. Примеры 2-19. Методика, примененная при получении продукта А примера 1, повторена в двенадцати различных опытах, которые отличались количеством реагентов и компонентов каталитической системы, а также продолжительностью, температурой и давлением реакции. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2. Как видно .из табл.2, выход целевого продукта, как расчитанный на исходный дифторбензол, так и на количество полученных молей на моль исходного ацетата палладия, составляет 85-57% и 544 моль метил-5-(2,4-дифторфенол)-салицилата. Учитывая то, что последний практически количественно (98%) превращается в целевую кислоту, выход ее почти аналогичен эфиру. В сравнении с указанными способами как получения целевого продукта, так и известными методами окислительной конденсации ароматических соединений, предлагаемый способ обеспечивает не только простоту технологического процесса, но и высокий выход при невысоких экономических затратах. Таблица 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-

Хлорид натрия заменен фторидом тризтиламмония. Уксусная кислота заменена трихлоруксусной.

Продолжение табл.1

44

38

Выход продукта А на превращенный дифторбензол (100%), ммоль/ммоль

Деактивированный катализатор осажден в виде палладиевой чернн, которая может быть удалена фильтрацией и превращена в ацетат палладия Выход в процентах на превращенный дифторбензол, конверсия которого 9-15%, непревращенный (более 95%) после перегонки рециркулируют в процесс.

Продолжение табл. 2

11

36

13

35

85

81

70

60