ПРОИЗВОДНЫЕ ТРЕО-DL-ФЕНИЛСЕРИНА, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ВЫСШИХ АЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07C233/47 A61K31/195 

Предлагаются новые соединения производные трео-DL-фенилсерина общей формулы I
C₆H₅- где n = 10 или 12, обладающие противовоспалительной активностью.

Известен N-лауроил-L-фенилаланин, который является наиболее близким по структуре к описываемым соединениям, проявляющий фунгицидное действие.

Описан еще один структутрный аналог - этиловый эфир N^α-n-бромбензолсульфонил-эритро-DL-n-нитрофенилсерин формулы II
O₂N обладающий противовоспалительной активностью, однако указанное соединение снижает интенсивность опухания суставов в конце опыта.

Известны широко применяемые противовоспалительные средства, такие как ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, которые проявляют нежелательное побочное действие.

Целью изобретения является расширение ассортимента противовоспалительных средств, обладающих улучшенными свойствами.

Описываются производные трео-DL-фенилсерина, содержащие остатки высших алканкарбоновых кислот общей формулы 1.

N-Лауроил-трео-DL-фенилсерин и N-миристоил-трео-D-фенилсерин получают конденсацией хлорангидридов лауриновой или миристиновой кислот с трео-DL-фенилсерином в водно-щелочной среде.

П р и м е р 1. N-Лауроил-трео-DL-фенилсерин (1а).

К раствору 1,81 г (10 ммоль) трео-DL-фенилсерина в 10 мл (10 ммоль) 1 н. едкого натра в воде при охлаждении до 0^оС и интенсивном перемешивании одновременно прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 11 ммоль хлорангидрида лауриновой кислоты в 10 мл эфира и 12 мл (12 ммоль) 1 н. едкого натра, следя за тем, чтобы реакционная смесь в течение всего времени оставалась слабощелочной. Затем продолжают перемешивание в течение 3 ч, эфирный слой отделяют, а водный раствор при охлаждении ледяной водой подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 3. Выделившийся продукт двукратно перекристаллизовывают из смеси спирта и воды.

Выход N-лауроил-трео-DL-фенилсерина 2,8 г (78% ), т. пл. 108-109^оС (разложение, в капилляре). Продукт представляет собой белые кристаллы, нерастворим в воде, трудно растворим в эфире, растворим в спирте, хлороформе, диметилформамиде.

ИК-спектр (в таблетках с КВr, на приборе Specord 71 IR): колебания СО (в амиде) при 1654 см^-1, СО (в СООН) при 1708 и 1732 см-1.

Спектр ПМР (в CD₃OD, на приборе Hitachi R-22 с рабочей частотой 90 мГц, внутренний стандарт - гексаметилдисилоксан, δ шкала), м.д.: 5,21 ( β-СН), 4,64 ( α-ОН), 2,00 (СН₂СО), 1,14 (СН₂)_n, 0,76 (СН₃).

Найдено, %: C 69,50; H 8,90; N 3,76.

C ₂₁H₃₃NO₄
Вычислено, %: C 69,30; H 9,10; N 3,80.

П р и м е р 2. N-Миристоил-трео-DL-фенилсерин (1б).

Аналогичным примеру 1 путем с применением хлорангидрида миристиновой кислоты получают N-миристоил-трео-DL-фенилсерин.

Выход N-миристоил-трео-DL-фенилсерина 3,25 г (83%), т.пл.. 103-104^оС (разложение). Продукт представляет собой белые кристаллы, нерастворим в воде, трудно растворим в эфире, растворим в спирте, хлороформе, диметилформамиде.

ИК-спектр: колебания СО (в амиде) при 1645 см^-1, СО (в СООН) при 1708 и 1732 см^-1.

Спектр ПМР (в CD₃OD), м.д.: 5,27 ( β-СН); 4,71 (α -ОН), 2,05 (СН₂СО), 1,18 (СН₂)_n, 0,82 (СН₃).

Найдено, %: С 70,59; Н 9,73; N 3,51.

C₂₃H₃₇NO₄
Вычислено, %: C 70,57; H 9,52; N 3,57.

В таблице приведены сравнительные данные биологических испытаний соединений Iа, Iб, ацетилсалициловой кислоты и этилового эфира N^α-n-бромбензолсульфонил-эритро-DL-n-нитрофенилсерина (II).

Соединения Ia и Iб угнетают развитие воспалительного процесса в экссудативной его фазе, не влияют на вес печени и селезенки, в то время как структурный аналог II снижает интенсивность опухания суставов в конце опыта и выраженно уменьшает вес печени и селезенки.

Производные трео-DL-фенилсерина, содержащие остатки высших алканкарбоновых кислот общей формулы
C₆H₅-
где n = 10 или 12,
обладающие противовоспалительной активностью.