Способ получения производных стероидспирооксатиазолидинов в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07J43/00 A61K31/58 

ют указанные значения, подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии трет-бутилата калия при , после чего целевые продукты

выделяют в виде отдельных стереоизомеров или смесей или их солей в случае, если R4 ди-(С -С -алкил)-аминоэтил или карбоксиметилкарбонил.

Способ получения производных стероидсппрооксатиазолидинов общей формулы 5 Bi S-If d .z в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей , где к, - С,-Сз-алкил, Z - одна из группы общих формул 1I-IV, 2 III СНхО ХП где R - метил или этил EJ - водород или метилу R, - водород, С,-С -алкил, ди(С(-С -алкил)-аминоэтил, карбоксиметилкарбонил или ацетоксигруппа; -- означает возможную углерод- sg углеродную связь, (Л заключающийся в том, что соединение общей формулы VII H-R, НО Vll где R и Z имеют указанные значе 1 ния, подвергают взаимодействию с тионил хлоридом, N,К-тионилимидазолилом или сульфинилуретаном и в полученном соединении формулы I при желании 3-окVI сигруппу алкилируют, ацилируют или окисляют с помощью изопропилата алюминия, или при желании в полученном соединении формулы I, где z- группа формулы IV , где R, и RJ имеют указанные значения, и вoз oжнЫx двойных связей не имеется, восстанавливают 3-оксогруппу до гидроксильной группы и последнюю алкилируют метилгалогенидом или ди-(низший алкил)аминоэтилгалогенидом или дегидрируют с помощью производного бензохинона с образованием 1,2-двойной связи, или соединение формулы Г, где z группа формулы iv , где к и К име

Изобретение относится к способу получения новых производных стероид спирооксатиахолидинов общей формулы где R. . - С,-С,- алкил; Z - одна из группы общих формулXXt где R - метил или этил R - водород или метил; Rij - водород, С,- Cj-алкил, ди-(С -С -алкил)-аминоэтил карбоксиметилкарбонил или ацетоксигруппа; означает возможную углерод углеродную связь, в виде и стереоизомеров или их смесей или их солей, проявляквдих значительную антиминера локортикоидную активность. Известно, что альдостерон, гормо коры надпочечника, играет важную ро при регулировании солевого баланса организме 1 и 2. В патологических случаях вырабат вается больше альдостерона, который вызывает ретенцию ионов натрия, что ведет к образованию отеков вследств нарушенной деятельности печени и по чек, а также отеков сердечного исхо да.С помощью соединений с антиминерало-кортикоидным действием, например, 17-спиролактона прогестерона fJi тормозится вредное действие это го гормона; они способствуют выводу ионов натрия через клетки канальцев почек и опорожнению отеков. Соединения с альдостерон-антагонистическим действием, таким образом, оказывают диуретическое действие и образуют особенно значительную группу мочегонных среде ТВ. Цель изобретения - получение новых стероидных производных,-обладающих преимуществами в фармакологической активности перед известными структурными аналогами. Указанная цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известном методе получения стероидных спирооксазолидинонпроизводных путем циклизующей конденсации 17/ -окси, 17о6-метиламиноалкилпроизводных стероидов с циклизующим агентом - производными кётонов или алканолятами алюминия или щелочных металлов в среде органическозго инертного растворителя и заключающемуся в том, что соединение общей формулы VII IfH-Bi НО где Bj и Z имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, NfN-тионилимидазолом или сульфинилуретаном и в полученном соединении формулы 1 при желании 3-оксигруппу алкилируют,. ацилируют или окисляют с помощью изоНропйлата алюминия,или при желании в полученном соединении формулы Т, где Z - группа формулы IV, где R и R имеют указанные значения, и возможных двойных связей не имеется, восстанавливают 3-оксогруп1ПУ до гидроксильной группы и последнюю алкилируют метилгалогенидом или ди-(н и зший)-алкиламиноэ тилгало ге нидом, или дегидрируют с помощью производного бензохинона с образованием 1,2-двойной связи, или соединение формулы Т, где Z - группа формулы IV, где Rg и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии трет-бутилата калия при , после чего целевые продукты вьщеляют в виде отдельных стереоизомеров, или их солей, или их смесей, в случае, если Е -ди-(С,-С,алкил)-аминоэтил или карбоксимётилкарбонил, известными приемами. Пример 1. З-Метокси-13flэтил-гона-2 ,5(10 )-диен-178-спиро-5 (З-метил-1 ,2 ,3 -оксатиоазолидин)2-оксид. 2 г З-Метокси-13/3-этил-17s-мeтилaминoмeтил-17p-гидpoкcи-гoнa-2 ,5(10) диена растворяют в 100 мл осушенного бензола. Добавляют 2 мл триэтиламина h раствор охлаждают до . При пере мешивании прикапывают смесь из 0,46м тионилхлорида и 4,6 мл бензола с такой скоростью, чтобы температура оставалась между 5 и 10°С. Затем позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 5 ч. Высадившийся триэтиламин-гидрохлорид удаляют путе многократного экстрагирования с водо органическую фазу сушат над карбонатом калия и упаривают. Остаток упари вания растирают с изопропиловым эфиром, и кристаллический сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. По лучают 1,41 г чистого продукта. Точка плавления 145-147с. Пример 2. 3-Метокси-экстра2,5{ 10 -диен-175-спиро-5 -( з-метил1,2;3-оксатиазолидин)-2-оксид. Метод А. Работают, как в примере 1, исходя из 2 г 3-метокси-17(-метил аминометил-17р-гидрокси-экстра-2,5 (10)-диена. Сырой продукт перекристаллизовывается из этилацетата, и по лучают 1,25 г названного в заглавии продукта (2:1 - смесь экзо-эндо изомеров). Точка плавления 164-167 С. Метод В. В охлажденный до раствор 5,44 г имидазола и 60 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин прикапывают раствор, полученный из 1,44 мл тионилхлорида и 15 мл тетрагидрофурана. Возникшую суспензию перемешивают в течение 2 ч, затем фильтруют и осадок промывают тетрагидрбфураном.. К полученному раствору при в течение 30 мин прикапывают раствор полученный из 2,98 г 3-метокси 17о6метил аминомбтил-17|3-гидрокси-экстра 2,5( 10)-диена с 50 гдл тетрагидрофура на. Реакционную смесь после 2 ч перемешивания упаривают при комнатной те пературе, остаток поглощают в 200 мл 5%-ного раствора натрийгидрокарбонат и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат и упаривают. Полученный чистый сырой продукт на фритте промывают изопропиловым эфиром. Получают 2,91 г изомерной смеси с со отношением экзо-эндо 4:1. Точка плав . ления 152-154°С. 1 г этого продукта перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата. Так получают 0,44 г вещества, которое плавится при 167-168с и состоит из экзоизомеров примерно на 95%. Пример 3. З-Оксо-эстр-4-ен17й -спиро-5-( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин)-2-оксид. В качестве исходного вещества используют 2 г 3-оксо-17(3(:-метил-аминометил-17/ -гидрокси-эстр-4-ена и работают, как в примере 1. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,66 г кристаллического вещества. Точка плавления lЭ5-199°Cf f a :f, :238 нм (18100). После сгущения маточника получают еще 1,54 г названного в заглавии соединения (примерно 10:1 смесь ЭНДО--ЭКЗО изомеров). Точка плавления 130-135°С. Вышеназванное исходное соединение может получаться, например, следующим образом. 8 г З-метокси-17 -метиламинометил17 -гидрокси-эстра-2,5(10)-диена суспендируют в 14U мл метанола, и смесь смешивают со смесью из 10 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С. ..Полученный раствор выливают в 500 мл охлажденного льдом 5%-ного водного раствора карбоната калия. Высадившееся вещество экстрагируют метиленхлоридом, затем органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток упаривания перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5,67 г З-оксо-17об-метиламинометил-17 -гидрокси-эстр-4-ена. . Точка плавления 160-165 С, totl О (с 0,5, хлороформ). Пример 4. 3-Метокси-эстра- 1,3,5(10)-триен-178-спиро-5-(З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин ) 2-оксид. Метод А. 1,65 г 3-метокси-17(Хметиламинометил-эстра-1,3,5(10)-триен-17й-ола растворяют в 20 мл метиленхлорида, ик этому раствору при комнатной температуре и перемешивании в течение 30 мин прикапывают раствор, приготовленный иэ 0,70 г сульфинил-уретана в 7 мл метилб хлорида. Реакционную смесь через последующие олчаса встряхивают с водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученный сырой продукт (2,2 г) хроатографируют в силикагелевой колонне со смесью, приготовленной из хлооформа и этилацетата в соотношении 3:1. Полученный путем упаривания родукт (1,35 г) перекристаллизовы- ают из метанола. Точка плавления 168-171°С. Применяемый в этом примере сульинил-уретан получают следующим обазом. Раствор 29 мл тионилхлорида 200 мл эфира охлаждают до -8с, заем в течение 1 ч при постоянном пеемешивании прикапывают раствор, полученный из 35-6 г уретана, 66 мл пи ридина и 250 мл эфира. Затем получен ную суспензию в течение 30 мин перемешивают на холоде,а дальнейшие 2 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и промывают эфиром,Прозрачный эфирный раствор затем упарив ют, и остаток фракционируют. Получают 39,4 г N-сульфинилуретана в виде почти бесцветной жидкости. Точка кипения 27-28°С (106 Ра). Метод В. 3,31 г 3-метокси-17е,метиламинометил-17 -гидрокси эстра2,5(10)-диена растворяют в 50 мл метиленхлорида и зачтем при комнатной температуре в течение 1,5 ч при постоянном перемешивании прикапывают раствор, приготовленный из 2,84 г N-сульфинил-уретана и 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем экстрагиру ют водой, сушат и упаривают. Остаток поглощают этанолом и еще раз упаривают. Оставшееся масло кристаллизуют при растирании. После отсасывания и промывки с изопропиловым эфиром по лучают 1,72 г сырого продукта, который хроматографируют в короткой сили кагелевой колонне смесью 3:1 из хлороформа и этилацетата. Продукт пере кристаллизовывают из метанола. Выход 1,1 г. Точка плавления 171-173°С. Продукт идентичен полученному по ме тоду А веществу. П р и м е.р 5. 3 -Гидрокси-5-андростен-178-спиро-5-( З-метил-l, 2, 3оксатиазолидин)-2-оксид. К суспензии, приготовленной из 14,0 г 3f), 17р-дигидрокси-17(Х--метиламинометил-5-андростена и 140 мл метиленхлорида, при постоянном пере мешивании и комнатной температуре в течение 15 мин прикапывают раствор, полученный из 12,6 г М-сульфинилуретана в 42 мл метиленхлорида. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще в течение 1 ч при температуре кипения После охлаждения реакционную смесь разбавляют с 100 мл метиленхлорида, затем экстрагируют дважды по 60 мл 10%-ного водного раствора бикарбона та натрия и трижды по 60 мл воды. Объединенные органические фазы суша над сульфатом магния, затем упарива ют. Масляный остаток кристаллизуют при растирании с 15 мл изопропилово го эфира. Полученный сырой продукт (14,37 г) перекристаллизовывают из 170 мл метанола. Получают 5,55 г смеси, которая содержит экзо-эндо изомеры в примерном соотношении 2:1 Этот продукт частично плавится при 121-124с, большей частью вновь кри таллизуется и плавится вновь при - 170-174С. Маточник сгущают до 1/5 своего объема и так после охлаждения получают дальнейшие 7,10 г изомерной смеси (точка плавления 177-179 С). Последняя кристаллическая фракция отличается от предьадущей только соотношением изомеров. Пример 6. З-Оксо-4-андростен-175-спиро-5 -( З-метйл-1,2, зоксатиазолидин)-2-оксид. 11,37 г полученного согласно примеру 5, 3 -гидрокси-5-андростен-175спиро-5 - ( З-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин| -2 -оксида в 150 мл толуола в течение 6 ч при перемешивании нагревают до кипения с 6,75 г алюминийизопропилата и 93 мл циклогексанона. После охлаждения реакционную смесь разбавляют с 200 млбензола и смешивают с 180 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия. После разделения эмульсию разрушают путем фильтрования и водную фазу еще дважды экстрагируют по 50 мл бензола. Объединенную органическую фазу прогнивают дважды по 90 мл 1 н. раствора гидрооксида натрия и четырежды по 100 мл водного 5%-ного раствора поваренной соли. Осушенный бензол-толуольный раствор упаривают, и остаток освобождают выпариванием от этанола. Оставшееся масло кристаллизуют при растирании с и изопропиловым эфиром. После отсасывания из маточника путем обработки с п-гексаном получюат дальнейшую кристаллическую фракцию. Раствор 8,27 г сырого продукта в этаноле осветляют с активированным углем и после фильтрации сгущают. Получают 5,25 г продукта. Точка плавления 174-17бс. После повторной перекристаллизации из этанола получают смесь экзо-эндо изомеров,(5:1), которая плавится при 189-191 0. Пример 7. 3-Окср-андроста1, 4-диен-17з-спиро-5 -( З-метил-1, 2 3оксатиазолидин)72-оксид. 2,26 г полученного согласно примеру 6 3-оксо- -андростен-17з-спиро5- ( З-метил-1, 2,3-оксатиаЗолидин ) 2-оксида в 30 мл бензола нагревают до кипения с 2,02 г 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4 бензохина (ДДВ ). Через 8 ч добавляют дальнейшие 50 мл бензола и 0,70 г ЛЛН к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение дальнейших 16 ч, затем охлаждают и раствор декантируют от высадившегося вещества. Остаток триждь перекашивают с бензолом по 20 мл, и после декантирования растворы объединяют с предыдущим раствором. Полученный раствор встряхивают дважды с 1%-ным водным раствором гидроксида натрия по 30 мл, который также содержит еще 0,5% дитионита натрия, затем с 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и наконец с раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Масляный остаток кристаллизуют при обработке с иэопропиловым эфиром. После пе рекристаллизации сырого продукта из этилацетата получают 0,40 г чистого продукта, который плавится при 189191°С (1:1 смесь экзо-эндо изомеров „.ОН 242 нм (:14000). .Пример 8. 3-Оксо-андроста4 ,б-диен-17р-спиро-5-( З -метил-1, 2, 3 Оксатиазолидин)-2-оксид. 6,25 г полученного согласно примеру 6 3-оксо-.4-андростен-173-спиро 5- ( З-метил-l, 2, З-оксатиазолидин )-2оксида растворяют в смеси из 28 мл ;этилового эфира ортомуравьиной кисл ты и 62 мл э.та.нола при 50С. перемешивании добавляют 0,62 г п-толуол сульфокислоты и перемешивают в тече ние дальнейших 1,5 ч. Затем реакцио ную смесь охлаждают и после добавления нескльких капель пиридина при постоянном перемешивании выливают в 1 л 10%-ного охлажденного льдом рас твора гидрогенкарбоната натрия. Про дукт, кристаллизующийся во время не скольких часов при хранении в холодильнике, отсасывают и промывают во дой. Осушенные 6,43 г енольного эфи ра растворяют в 180 мл ацетона, содержащего 5% воды и при постоянном перемешивании добавляют 3,95 г хлоранила. Перемешивание продолжают в темноте в течение дальнейших 6 ч, за тем полученный раствор сушат при 35-40с. Остаток суспендируют в 200 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с этилацетатом. После промывки водой, сушки и упаривания остается темное масло, которое хроматографируют на 100 г нейтрального алюмйнийоксида со смесью 3:1 из хлороформа и этилацетата. Объединенные очищенные фракции после упаривания дают масло, которое растворяют в 4 мл этилацетата. Добавляют 25 мл изопропилового эфира. Выкристаллизовывают желтый Критеаллический продукт (2,60 г, точка плавления 110111с ), который оказывается смесью экзо-эндо изомерами (3:2). После перекристаллизации из изопропилового эфира точка плавления 114-116°С. «ма°с 282 нм (е: 21400). Пример. 9. 2,2-Диметил-Зоксо-4-андростен-178-спиро-5 -(3-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксид. 5,0 г полученного согласно примеру 6 3-оксо-4-андростен-175-спиро5-( З-метил-1 ,2, 3-оксатиазолидин )2оксида растворяют в смеси из 40 мл тетрагидрофурана и 20 мл метилйодида и раствор охлаждают до . При по стоянном перемешивании в течение Г 10 мин прикапывают суспензию пригото вленную из 10 г трет-бутилата калия и 50 мл тетрагидрофурана. Через даль нейшие 25 мин еще раз добавляют. 7 г трет-бутилата калия в 30 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжается еще 15 мин и реакционную смесь выливают затем в 1200 мл насыщенного водного раствора аммонийхлорида. Затем четырежды экстрагируют с этилацетатом по 100 мл. Органическую фазу экстрагируют со 100 мл 2%-ного раствора натрийтиосульфата и дважды со 100 мл 5%.-ного водного раствора поваренной соли. Кристаллический остаток, полученный после сушки и упаривания, отсасывают и промывают с изопропиловым эфиром. Получают 3,52 г сырого продукта (точка плавления 172-174с), который перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,82 г продукта. Точка плавления 178-179 0. 289 нм (Е: 16500). Продукт является смесью экзо-эндо изомеров (2:1). П р и м-е р 10. 3,-Ацетокси-5андростен-17в-спиро-5-( 3-метил-1, 2, 3оксатиазолидин )-2-оксид. 2,1 г полученного согласно примеру 5 Зр-гидрокси-5-андростен-175-спир.р-5-(З-метил-1, 2, з-оксатиазолидин)2-оксида растворяют в смеси из 20 мл бензола, 2,6 мл пиридина и 2,8 мл уксусного ангидрида, и раствор на- гревают в течение 5 ч до кипения.Поеле охлаждения раствор дважды встряхивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия по 50 мл, затем с 5%-ным раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Кристаллический остаток промывают петролейным эфиром, полученный продукт, который плавится при 177-179°С, в случае необходимости может перекристаллизовываться из метанола. Полученная путем перекристаллизации кристаллическая смесь обогащена экзоизомером. Точка плавления 204-205 0. Пример 11. 3/ -Метокси-5андростен-17з-спиро-5-(З-метил-1, 2, 3окситиазолидин)2-оксид. 1,14 г полученного согласно примеру 5 3/ угидрокси-5-андростен-175спиро-5-( З-метил-1, 2, з-оксатиазолйдин)2-оксида растворяют в 12 мл тетрагидрофурана. К раствору при комнатной температуре добавляют 0,27 г гидрида натрия, содержащего 20% парафинового масла. После начала реакции к реакционной смеси добавляют 1,70 г метилйодида и смесь нагревают до . После периода реакции (5 ч) смесь выливают в 120 мл воды.-Высадившееся белое кристаллическое вещество отсасывают и промывают водой до нейтральности. Плавящийся при 124128 с сырой продукт (1,07 г) после осветления активированным углем, фильтрации и сгущения до объема 5 мл перекристаллизовывают из 20 мл метанола. Из раствора выкритсаллизовывают 0,62 г бесцветного вещества, которое плавится при 144-147°С. Продукт является смесью экзо-эндо изомеров (6:4). Пример 12. 3 -Гидрокси-5андростен-175-спиро-5-( З-метил-l, 2 , оксатиазолидин ) -2-оксид-гемисукцина 1,67 г полученного согласно при меру 5 Зр-гидрокси-5-андростен-175 спиро-5-( З-метил-l, 2 3-оксатиазолидин )-2-оксида нагревают в смеси из 70 мл толуола и 33,5 мл пиридина с 13,3 г ангидрида янтарной кислоты сначала в течение 1,5 ч на водяной бане затем в течение 4,5 ч до кипения. Затем реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. В течение этого времени из раствора высаживают избыточны ангидрид янтарной кислоты. После от сасывания маточник разбавляют со 170 мл бензола, затем-четырежды встряхивают с 2%-ной водной соляной кислотой по 100 мл и дважды с водой по 5 О мл. Осушенный над сульфатом магния раствор упаривают, и оставшееся мас ло кристаллизуют при растирании с изопропиловым эфиром. Получают 12,48 г сырого продукта, точка плавления 1б8-170с . После перекристаллизации из 200 мл этилацетата, причем раствор сгушают до 1/5 своего объема, получают 8,67 г чистого соединения. Точка плавления . Пример 13. З/З-Гидрокси-4андростен-17в-спиро-5-( З метил-l, 2,3 оксатиазолидин)-2-оксид-3-гемисукцината калиевая соль. 8,60 г полученного со -ласно примеру 12 3| -гидрокси-5-а ндростен-178 спиро-5-{ З-метил-1,2, 3-оксатиазолидин )-2-о сид-3-гемисукцината растворяют в смеси из 250 мл метанола и 35,5 мл водного раствора гидроксида калия с концентрацией 2, мл Раствор упаривают при 40-45°с, и кристаллический остагток растворяют в этаноле, затем вновь упаривают до сухого остатка. Последнюю процедуру повторяют еще дважды, и остаток на фритте промывают осушенным этилацета том. Получают 8,81 г сырого продукта. Его растворяют в 240 мл горячего эта НОЛа, раствор осветляют активированным углем и после этого сгущают до объема 50 мл. Из раствора кристаллизуют 6,14 г названного в заглавии со единения, точка плавления 23б-237-с продукт хорошо растворяется в воде. Пример 14. 3/ -Гидрокси-4андростен-17з-спиро-5-( З-метил-l, 2, оксатиазолидин )-2-оксид. Суспензию 0,75 г полученного согласно примеру б З-оксо-4-андростен178-спиро-5-( З-метил-l, 2, З-оксатиазо лидин)2-оксида в 20 мл метанола охла ждают до и добавляют 0,09 г натрийборогидрида. В течение получаса получают прозрачный раствор, который в течение 2 ч держат при температуре 0-5с. Затем .раствор выливают в 200 мл воды. Высадившийся продукт от- , сасывают и промывают водой. Полученные 0,78 г сырого продукта перекристаллизовывают из этилацетата путем сгущения раствора до его 1/5 первоначального объема. Получают 0,50 г названного в заглавии соединения с. точкой плавления 173-175°С. Продукт является стереооднородным чистым изомером. + 77,3 (с 0,5; хлороформ). Пример 15. Разделение экзои эндо-изомеров , 3/ -гидрокси-5-андростен-178-спиро-5- ( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин )-2- оксида. 4,6 г полученного согласно примеру 10 3 -ацетокси-5-андростен-17Б-спиро5- ( З-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин ) 2-оксида наносят на препаративную тонкослойную пластину с силикагелевым слоем (толщина слоя 0,4 мм). Для элюирования применяют смесь из циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3. Выступившие при R : 0,6 и 0,5 два пятна отделяют и вещества смывают с адсорбента этанолом. Путем упаривания получают 2,42 г сырого продукта, который соответствует пятну с более высоким R значением. Этот сырой продукт растворяют в 170 мл метанола и раствор после добавления 58 г метилата натрия оставляют стоять в течение 28 ч. После упаривания получают кристаллический сырой продукт, который при отсасывании промывают водой до нейтральности. Таким образом,получают 1,32 г сыро1:о продукта (точка плавления 126128с), который перекристаллизовывается из метанола. Получают 1,10 г Зр-гидрокси-5-андростен-173-спирр-, 5- ( З- метил-l, 2, 3-оксатиазолидин)-2эндо-оксида. Точка плавления 128-129 0, ,28 (с 20,5; хлороформ). После смыва и упаривания продукта, соответствующего пятну с более низким R значением, получают 2,15 г ацетоксиизомера, гидролиз которого проводится, как прежде. Получают 1,55. г сырого продукта точка плавления 222225°С), который перекристаллизовывается из метанола. Таким образом, получают 1,45 г Зй-гидрокси-5-андростен-178-спирр-5-( З-метил-1,2, 3-оксатиазолидин )-2-экзо-оксида. Точка плавления 224-225с, /й-/ -260,7°(,5; хлороформ). Пример 16. ЗД-(2-диэтиламино)-этокси-5-андростен-17з-спиро5-( З-метил-l, 2, 3-оксатиазолидин )-2оксид. 3,79 г полученного согласно примеру 5 3/Э- идрокси-5-андростен-178спиро-5-( З-метил-, 2 , 3-оксатиазоли- , дин)2-оксида растворяют в 30 мл диметилформамида. К раствору при пере мешивании и охлаждении ледяной водо маленькими порциями добавляют 1,50 гидрида натрия с содержанием 20% па рафинового масла. После начала реак ции к смеси добавляют раствор, приготовленный из 6,8 г 2-диэтиламиноэтилхлорида и 3 мл диметилформамида Реакционную смесь перемешивают в те, чение 0,5 ч при комнатной температуре, затем в течение 2 ч при . Смесь в течение 16 ч оставляют стоять при комнатной температуре и затем выливают в 600 мл воды. Высадив шийся продукт отсасывают и промывают водой. Сырой продукт (4,1 г) растворяют в 100 мл изопропилового эфира (подогретого), раствор осветляют активированным углем, фильтруют и сгущают до объема 15 мл. Высаживают 1,9 г названного.в заглавии соединения в форме желтого продукта, который после отсасывания действует слабоклэюще Точка плавления 105-115с. Альдостерон- антагонистическое действие соединений было изучено на ,крысах с помощью двух различных методов . Метод C.M.Kagawa. За 18 ч перед обработкой удалялись надпочечники у подопытных крыс. Одновременно с введением тестового вещества животные получали дезоксикортикостеронацетат (ДОКА), который заменяет действие альдостерона. В моче крыс определяется пламенной фотометрией содержание Na и К. В качестве сравнительног вещества применялся спироналактон (17й-карбокси-этил-17/ -гидрокси-17/ ацетилтио-андрост-4-ен-З-он-лактон) в количестве 480 мг на каждое животное. Оценивалось значение log Результаты опыта к примеру, рокси-5-андростен-17 -спиро-5-(3-метил-1, 2, 3-оксатиазолидин )-2-оксида и З-окср-андроста-4 . 6-лиен-175-спирр-5-( З-метил-1,/, 3-оксатиазолидин )2-оксида сведены в табл.1 П&иведенные в табл.1 соединения значительным образом подавляют минерало-кортикоидное действие ДОКА и по казывают альдостеронподавляющее действие на порядок величин сравнительного вещества (спиронолактон). Метод Na-balance. Эксперименты проводились на отобранных крысах мужского пола с весом 230-250 г по методу Гольмана. Крысы нагружались 0,2%-ной NaCl инфузией, полученной изоосмотически с помощью глюкозы. Пу тем наблюдения способности , выделения почек через 24 ч доказывали, что выделенные с мочой и внесенные в организм животных с инфузией Na -количества в промежутке времени между 4-м и 13-м ч находятся в равновесии. Образовались три группы исследования: 1) контрольная,- 2 )минерало-кортикоидная; 3) минерало-кортикоидная + антагонистическая. Во 2-й группе одновременно с началом вливания подкожно вводились 6,25 мг ДОКА (животное). С помощью этой.однократной аппликации минералокортиксидного гормона коры надпочечника получались гиперальдостерония. Крысы 3-е группы получали подкожно наряду,с 6,25 мг ДОКА (животное во второй час 5,5 мг) животное спиронолактона. Ретенция натрия выражалась в процентах введенного Иа количества. Результаты эксперимента по Ыа -балансу приведены в табл.2. Указанные в табл.2 два соединения снижают вызванную.с помощью ДОКА Naретенцию с 66,55% до 13,64 соответственно 8,97%. Конкурентно-подавляющее действие последнего соединения является значительным. Соединения согласно предлагаемому изобретению не обладают невыгодным эндокринным побочным действием. Особенно выгодным является то, что эти соединения не имеют доказываемого антиандрогенного и гестагенного действия. Напротив, спиронолактан в значительной мере обладает такими нежелательными побочными действиями, которые при продолжительной терапии действуют вредно. Антиандрогенное действие соединений согласно изобретению исследовалось с помощью модифицированного метода Дорфмана. Инфантильные кастрированные крысы мужского пола с весом 50 г в течение 7 дней ежедневно обрабатывалось с 50 мг (животное тестостеронпропионтата) в дальнейшем ТП/S.C. Подлежащее изучению вещество вводилось животному:S.с. в дозировке 1 мг одновременно с ТП. На 8-й день после обработки животные умирали и с помощью крутильных весов определялся вес брюшной простаты и везикуда Seminalis после очистки. Известно, что прибавление веса вторичных половых желез снижается с помощью антиандрогенных веществ. Мера подавления может даваться в процентах, если прибавление веса стимулированных с ТП желез принимается за 100%. Исследования показали, что спиронолактон, примененный в семидневной бработке в дозировках 0,5 и 1,0 мг (день) животному, подавляет .увеличеие веса vesicula Seminalis на 38% оответственно 54%, увеличение веса рюшной простаты на 35% соответстенно 45%.

Указанные в табл.1 соединения в. дозировке 1 мг Тживотное) день не показывают антиандрогенное действие. Гестагенное действие соединений согласно изобретению определялось по методу Глауберга.

Инфантильные новозеландские кролики женского пола S.c. в течение 5 дней ежедневно обрабативались с 5 мг эстрадиола, в .последукяцие 5 дней также S.C. вводились подлежащие изучению соединения. Пробы, взятые из обоих рогов матки на двух различных высотах, оценивались после гистологической обработки согласно McPhail.

Спиронолактон в дозировке 5-1 мг/кг. вызывает слабое (HcPh индекс :0,3), в дозировке мг/кг уже значительное (McPh и«декс: 2,0) гестагенное действие.

Напротив, Зр-гидрокси-5-андростен178-спиро-5- (З-метил-1} 2, 3-оксатиазолидин)-2-оксид, который обладает равным антиальдостеронным действием, в вышеописанных опытах и дозировках оказался неактивным (McPh индекс:0).

Соединения общей формулы 1 могут формулироваться в тергшевтические

Зр-Гидрокси-5-андростен17б-спиро-5- {З-метил-l 2 ,3оксатиазолидий)2 оксид

З-Оксо-андроста-4,б-диен17в-апиро-5- (3-метил-1, 2, 3оксатиазолидин)2-оксид

ДОКА Спиронолактон Примечание. Каждое животное

продукты, которые могут применяться энтерально или парантерально. Эти продукты могут быть твердыми или жидкими, такими, как таблетки, покрытые таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории, змульсии, суспензии, растворы для инъекций и т.д., их могут известным образом получать вместе с терапевтическим применяеюлм неактивным носителем, такими как тальк лактоза, стеарат магния, крахмал, вода, растительные масла, воски и т.д. и/или с другими добавками, как, например, консерванты, стабилизаторы вкусовые вещества, поверхностно-активные вещества, соли, влияющие на осмотическое давление и т.д.

Ежедневная доза соединений согласно изобретению для взрослых лежит . между 50 мг и 400 мг.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные стероидов, обладающие преимуществами в фармакологическом отношении перед их структурными аналогами .

Таблица.1

12

1,14

8

1,12

28 12

0,78 1,14 обрабатывалось подкожно с 12,5 АГ ДОКА.

Контрольная

ДОКА

ДОКЛ + спиронолэктон

ДОКА + Зр-гидрокси-5-аняростен-17п-спиро-5- ( 3- метил1, 2 , 3-оксатиазолидин )-2-оксид

ДОКА, З-оксо-эндроста-4,6-диен17 -спиро-5- (з-метил-1,2,3оксатиазолидин)-2-оксид

Таблица

22,68

6 10 66,55

5,36 8,97

10

13,64

. 6