Способ получения производных пенициллина в виде их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D499/68 A61K31/431 A61P31/04 

Z - водород или легко отщепляемая защитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Б

к

где R имеет указанные значения;

В - группа - NCO или - NHCOC1;

Z - гидроксильнэя группа или В и Z совместно образуют группу

О и

-HN-C-0-, с последующи в случае.

необходимости удалением защитной группы и переводом свободной кислоты в ее сольо

Способ получения производных пенициллина общей формулы 001% СНз A-CH-COHH-f-f VT Jnj соон со NH Jc где А - фенил или п - оксифенил; X - радикал формулы Г Т MJJU Г Г N-j irNViH If.I I R R где R - ци лопропил, группа общей формулы -Ш - R, , где R означает З-пИридилмети-п, 6-окси-З-пиридил, .2-фурШ1метил, 5-сульфамоил-2-гиенилметил, 4-оксициклогексил, н-пропил, группу общей формулы Н . i-(C%) .где R - водород или гидроксилц R - водород, карбамоил, метилсульфонил или сульфамоил при п О, или R - водород и Rg гидроксил или сульфамоил при п 1, группу общей формулы, О) -кн где m 2, 3 или 4, или группу формулы ОСНз СНз -Ьп A-CH-CONH СНз NH2 COOZ где А имеет указанные значения;

1

Изобретение относится к получени новых соединений с антибактериально активностью, в частности к способу получения новых производных пенициллина общей формулы

OCHq

S СНз

A-CH-CONH

СНз

ИН С

соон СО

т

I

где А - фенил или п-оксифенил; X - радикал формулы

Of

или

R

где R - циклопропил, группа общей формулы

-NH

/1

где R означает 3-пиридилметил, б-окси-Зпиридил, 2-фурилметил, 5-суяьфамоил-2-тиенилметш1, Д-оксициклогексил, н-пропил, группу общей формулы

)а-/

Nгде Rj - водород или гидроксил; Rj - водород, карбамоил, мети сульфонил или сульфамоил

при п О, или R2 - водород и R, гидроксил или сульфамоил при п I, группу общей формулы

N

-:NH- -S02NH-(/ )

А

где m 2, 3 или 4, или группу формулы

в виде их солей, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных пенициллина формулы

I

A-CH-CONH

со

Y

где А имеет указанные значения и У - радикал

Ог°

или

R де R - заместитель, значения которого частично совпадают со значениям радикала R в формуле I, заключанйщй в том, что соединение формулы Г A-CH-COlsJH ,, Шо где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию соединением формулы где R имеет указанные значения и В - группа -NCO или реакционноспрсо ное производное группы -NHCOOH, например группа -Ш1СОС1, в среде растворителя при рН среды между 2,0 и 9,0, предпочтительно 6,5-8,0, при v температуре между - 20 и 50 С, пред почтительно 0-20 С L1. Целью изобретения является получение новых производных пенициллина расширяющих арсенал-веществ с антибактериальной активностью. Поставленная цель достигается способом получения производных пени циллина общей формулы I, заключающи ся в том, что соединение общей формулы. СНз t-1-TY А-сн-соин СНз где А имеет указанные значения; Z - водород или легко отщепл защитная группа, подвергают взаимодействию с соед нием общей формулы где R имеет указанные значения; В - группа -NCO или -NCOCt; Z, - гндроксильная группа или В и Z совместно образуют группу -NH-C-0-, с по,следующкми в случае необходимости удалением защитной группы и переводом свободной кислоты в ее соль. П р и м е р 1. Натриевая соль -а- ГА-ркси-2-п-сульфамош1анилино« -5-пиримидинил)-уреидо -бензиламйдоf-ба-метоксипенициллановой кислоты, 1,9 г (0,005 моль) моногидрата 6а-метоксиампициллина суспендируют в 100 мл 80%-ного водного тетрагидрофурана с добавлением триэтиламина, охлаждая льдом, доводят до растворения. При 5 С .порциями прибавляют 1,55 г (0,005 моль) 1-гидро-5-(4-сульфаниламидо)-оксазоло С5,4-аЗ пиримидин-2-она.- Добавлением триэтнламина.значение рН среды сохраняется при 7,5. Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре,прибавляют 30 мл воды и в вакууме удаляют тетрагидрофуран при . Водный раствор двалсды промьгоают уксусным эфиром при. рН среды 7,0 и затем, охлаждая льдом, добавлением 1 н. соляной кислоты рН среды доводят до 2,8. Осадок отсасывают и сушат. Получаемый продукт и эквимолярное количество 2-зтилгекса- ноата натрия растворяют в 30 мл метанола и добавлением 200 мл дизтилового эфира немедленно осаждают „атриевую соль целевого продукта с конфигурацией R. Выход: 1,85 г натриевой соли (52%). Ж-спектр: 1765, 1660, 15АО см-. ШР-спектр (DMCO, ) сигналы йри ч/млн: 1,0 + 1,25 (2с, 6Н); 3,45 (с, ЗН); 3,9 (с, Ш); 5,35 (с, Ш); 5,5 (с, Ш), 7,2 - 7,6 (м, 5Н), 7,8 (кв, 4Н) 8,3 (с, 1Н). Пример 2. Натриевая соль f3-(4-ОКСИ-2-(5-сульфамоил-2 -тиенилметиламино)-5-пиримидинил)-уреидо -бензиламидо -ба-метоксипенициллановой кислоты. 900 мг (0,003 моль) 5-амино-4-окси-2-(5 -сульфамоил-2 -тиенилметиламино)-пиримидина суспендируют в 50 МП безводного тетрагидрофурана и после добавления 5 мл триметилсилилдиэтиламина размешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре.

Затем при упаривают досуха и в течение 30 мин сушат в высоком вакууме. Остаток поглощают в 50 мл безводного тетрагидрофурана и при каплями подают в 3,75 мл раствора фосгена, содержащего 20 г фосгена в 250 мл безводного тетрагидрофурана. Размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем при максимальной температуре 30 С упаривают до объема 40 мл (раствор I).

.,03г (48% от теоретического) указанного соединения в виде бесцветного порошка с конфигурацие й. R.

ИК-спектр: 1765, J660

Спектр ЯМР (DMCO + CljOD):сигнал при ч/млн:1,0 + 1,25 (2с, 6Н); 3,46 (с, ЗН); 3,9 (с, 1Н); 4,65 (с, 2Н);

Аналогично получают соединения формулы 1, в виде R - конфигурации, приведенные в табл.1.

i g

00

e

см

1Л Антибактериальная активность но вых соединений изучена следующим образом. . Исследования проводят методом серийного опыта с разведением в микротнтровальной системе. Испытание соединений на бактериостаэу осуществляют в жидкой среде. Исследуют бактерис«;татическую активность соединений 9 следующих концентрациях: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 012;.0,06 микг/мл. Используют питательную среду следующего состава: 10 г пептона, 8 г мясного экстракта - оксоида, 3 г хлорида натрия, 2 г вторичного фосфата натрия. Состав дополняют дистил лированной водой до 100 мл (рН 7,2 7,4). Возраст первичных культур составляет П1 1близительно 20 .ч. Установление суспензии бактерии осуществ ляют; при помощи фотометра (по Эппендорфу)(диаметр пробирки 14 мм, фильт 546 нм) по помутнению сравнительной суспенз.ии сульфата бария, .полученной добавлением 3,0 мл 1%-ного раствора хлорида бария в 97 мл 1%-ной серной кислоты. После установления микроб Streptococcus Aronson разбавляют раствором поваренной соли в соотношении 1:13, а остальные подопытные микробы - в соотношении 1:1500. Минимальные концентрации торможения i81-11 0,2516 0,50,25 0,25 116 2I1 216211 216 422 2216 18 211 16 мгСоответствующего соединения подают в мерные колбы емкостью 10 мл и растворителем дополняют до маркировки. Дистиллированной водой или соответствующим растворителем приготовляют остальные пробы серии. В углубления микротнтровальных пластин подают 0,2 мл питательной среды, 0,01 мл соответствующего разбавленного соединения и каплю суспензии бактерий (0,01 мл) и в течение 18-20 ч инкубируют при 37°С, Всегда проводится контроль с растворителем. Оценку проводят макроскопически, причем определяется соответствующая минимальная концентрация.торможения. Б качестве подопытных организмов используют: Escherichia coli АТСС 11 775, Serratia marcescens.АТСС 13 880, Klebsiella pneumonial АТСС 10 031 н ВС 5, Proteus mirabilis ВС 17, Proteus rettgeri ВС 7, Enterobacter cloacal АТСС 13 047, E. coli ТЕМ (носитель /Ь -лактазы) В качестве эталона использовали известное производное пенициллина, обладающее высокой антибактериальной активностью - темоцнллин-динатриевая соль 6 - 2-карбокси-2-(тиен-3-ил) ацетамидо ба-метоксипенициллина Г2 J. В табл.2 приведены определенные минимальные концентрации торможения исследуемых соединений, которые используют в виде натриевой соли. Т а б л и ц а g. натриевых солей соединений формулы I 121.1 0,06 0,250,12 0,25 0,12 2 0,5 4j .0,5 22 I 4J 0,5 42

19

циллин (известный)

20

1088666

Продолжение табл. 2