Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D213/30 A61K31/4406 C07D213/50 

(54) СПОСОБ ПОДУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-З-АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

где X представляет собой группу

г,-;. Лг ука,ч.-1мио зи;1Ч ии(.,

II;j;Uil WT К,1:1ИМиД1:ЙГТВИК) с СО-ДИШгЛИ,М фи11мулы Z- - X гд X им(, указанное значоше; 2. - группа -СН2На1 -СН2 -СН2 где Мае атом галогена, и целевой продукт выделяют в виде ооиования или соли. Реакцию обычно проводят в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором растворяют или суспендируют исходные вещества. Такими растворителями или диспер гаторами яшшются, например, ароматические углеводороды: (бензол, толуол, ксилол кетошл (ацетон, метилэтилкетон), галогени роваш1ые углеводороды, хлороформ, четыре хлористый углерод, хлорбепзол, хлористый метилен; эфиры (тетрагидрофуран и диоксан сулы юксиды (диметилсульфоксид), третичные амиды (диметилформамид и N -метил- пирролидпн). В качестве растворителей при меняют, в частноЬти, полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т. д. Реакцию обычно осуществляют в присутствии связывающего кислоту средства, например потаща, соды, бикарбоната натрия Но реакцию можно осуществлять и в водны щелочях, например в разбавленном раствор едкого натра или кали. Температур,, реакции может составлять от 20°С до Мпера туры кипения применяемого растворителя или диспергатора. Целесообразно ввести исходное соединение общей формулы IV в молярном до 1О- -кратного избытке и/или прибавить компонент реакции общей формулы 111 в рпство ренном или суспендированном виде к раст воренному или суспегщированному компонен ту реакции общей формулы IV, Молярное соотнощение между соединениями .общих фор мул III и IV может составлять от 1 : 1 до 1 : Ю, а в некоторых случаях и больще При осуществлении реакции можно применять в качестве соединения общей форму лы IV соединение общей формулы V или 1, или смесь этих соединений. СН - сн- CHo-NH-X

Hal - CH2 GH- NH -Л

Vf

OH Соодил;)1ия общих V или Л 1 можно подучить путем вааимодийстиия оос- дине}1ия )б1цей с}юрмулы - X с эпигалогенгидрииом, целесообразно с эпихлоргидрином или эпибромгидрином. в зависимости от условий реакции получают при этом соединение общей формулы V или , или смесь соединений этих формул. Получаемый при этом продукт реакции можно выделять для дальнейшего процесса взаимодействия, но его можно подвергать взаимодействию и без выделения. Получение соединений общей формулы VII описывается в примерах. Кислотноаддитивные соли соединений общей формулы 1 можно получить известным образом из компонентов. При этом выгодно применять разбавитель, причем при избытке кислоты получают обычно соли соедине шй общей формулы 1 с 2 молями кислоты. Монокислотноаддитивные соли получают либо целенаправленным прибавлением лищь 1 моля кислоты, либо частичным гидролизом ди-кислотноаддитивных солей. Для образования солей с соединениями общей формулы 1 пригодны неорганические или органические кислоты. Пригод} ыми киолотами являются, например, хлористый и бромистый водород, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная или адипиновая кислоты. Предпочитают фармацевтически приемлемые соли. В качестве целевых продуктов необходимо отметить вещества, имеющие следующие заместители: At - фенильное ядро, которое может быть замещено одно-, двух- и трехкратно, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и иметь следующее значения:алкил с 1-4 атомами С, например метил, этил, пропил, трет бутил; алкенил, содержащий до 6 атомов С, преимущественно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил, содержащий до 6 атомов С, например пропаргил; циклоалкил с размеро кольца от 5 - 8 атомов С, преимущественно циклопентил и циклогексил; циклоалкенил с размером кольца от 5 до 8 атомов С, преимущественно циклопен- тенил; алкокси, алкенилокси и алкинилокси, содержащий в каждом случпо до i /эгомов С, Г1реимущесгве1шо мегокси, эгокси, пропок- си, бутокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилркси; галоген (преимущественно бром или хлор); алкилостатки R и R преимущественно имеют 1-2 атома С; под ацилом R подразумевают остаток ароматической или алифатической карбоновой кислоты арилили алкилзамещенный карбрнилостагок, содержащий до 11 атомов С, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, однако преимущественно ацетил или бензоил; X - предпочтительно -СН-СН,-СН -I Для соединений общей формулы I возможны стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси из них, например рацемат. Выход целевых продуктов по предлагаемому способу составляет 70-72% от теоретического. Пример. 2,5гП -метоксифенол 2,8 г поташа и 0 мл безводного ацетона нагревают с обратным холодильником. К этой смеси прибавляют по каплям раствор 14,5 г 1-(з- р -пиридил-з-окси-l-метил пропиламино)-2,3-эпоксипропана в 100 мл безводного ацетона. Затем нагревают еще 4 часа с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме (приблизительно 10-14 торр Получают маслянистый остаток, который растворяют в разбавленной соляной кислот Раствор промывают несколько раз бензоло доводят прибавлением соды до щелочной среды и щелочной раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сущат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме (приблизительн 1О-14 торр). Получают 1-(з-)i-пиридил

(

2-О-СН2-СН СН,2

2-Циклопен тил

Группа X

Характеристика

Масло

Т. шт. 111 С

Т. пл. 116 С Вязкое масло -Зи)кси 1-метилпрош1ламино)-3-{ 77 -метоксифенокси)-пропан-2-ол в виде вязкого желтого масла. Вычислено, % С 65,9, Н 7.5; N 8,Найдено, %: С 65,5; Н 7,5; N 7,9. Исходный l-(3-,t -пиридил-3 -окс№-1-метиларопиламино)-2,3-зпоксипропан можно получить из 1-( 1 -пиридил)-3-аминобутан-1 ола взаимодействием с эпихлоргидрином при 4О°С в метанольном растворе, 1-( В-Пиридил)-3-аминобутан-1-од можно получать также следующим образом. 5- г 2-никотинои/ь-1-метилвиниламина растворяют в 50 мл этанола и при 7О С и перемещивании в течение 6 час порциями прибавляют 6 г натрийборгидрида. После этого смесь выдерживают еще в течение 10 час при 7О°С, упаривают, остаток растворяют в хлороформе/воде, хлороформовый слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме (1015 торр). Остаток перегоняют. Фракцию с т. кип. 125-150°С/О,3 торр растворяют в диоксане. К раствору прибавляют раствор винной кислоты в диоксане. Выпадающий слегка гигроскопичный тартрат отсасывают, нерекристаллизовывают из диметилформам№да/эгилацетата и переводят в свободное оонование. Получают l-(fi-11иридил)-3-аминобутан-1-ола с 73%-ным выходом. Необходимый для восстановления 2-ни- котиноил-1-метилвиниламин можно получать следующим образом. 7,5 г никотиноилацетона pacTBOpsDOT в 45 мл безводного этанола и перемешивают в автоклаве после прибавления 20 мл аммиака в течение трюх дней при 5О . Прозрачный раствор упаривают, образующееся масло через некоторое время затвердевает. После перекристаллизации из толуола получают 2-никотиноил-1-метнл винил амин (т. пл. 82 С) с выходом 91%.

7

(R)

Группа X

4-ОСН,

3-СН.

4-СН„-СО- NH

О

2-се

3-ОСН,

2-ОСН„,

2-СН2-СН СН2

2,3-(ОСН„),

о

2,6-се

2-Вп

4-ОСзН

56312О

8

Продолжение табп.

Характеристика

Т. пл. 117 С

Т. пл, 85 С Масло

Т. пл. 166 С Масло

Т. пл. 177 С Масло

Т. пл. 123 С Масло

Т. пл. 118 С Масло

Т. пл. 96 С Масло

Т. пл. 153 С Масло

Т. пл. 114 С Масло

Т. пл. 92 С Масло

Т. пл. 111 С Масло

Т. пл. 118 С

а б Масло

Т. пл. 129°С Масло

Т. пл. 100 С Масло

9

(R4)°

4-се

Н

4-0-СН- СНз)2

4-OCgH 4-Bi j

2-0-(СНз)з

3- (СН„),

32

2-Циклогейсил

2-О-СН2-С СН

CHi

4-NC

00 -/

2,

,

2,6-(ОСНд)2

563120

lO 4 Продолжение табл.

X аракгеристика

Групйа X

Т. пл. 141 С Масло

Т. вл. 93 С Масло

Т. пл. 114 С

Масло

Т. пл. 108 С Масло

Т. пл. 157 С

Масло

Т. пл. 139 С

Масло

Т. пл. 117 С

Масло

Т. пл. 123 С Масло

Т. пл. 116 С Масло

Т. пл. 163 С

Масло

Т. пл. Масло

Т. пл. 112 С

Масло

Т. пл. 129 С ЛАасло