Способ получения 2,6-бис- (оксиметил)-пиридина Советский патент 1987 года по МПК C07D213/30 

Предлагается усовершенствованный способ получения 2,6-бис(оксиметил) пиридина - исходного соединения для синтеза лекарственного препарата - бис-Н-метилкарбаминового эфира 2,6бис(оксиметил)пиридина - пармидина. Известны химические способы получения 2,6-бис(оксиметш1)пиридина. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина в результате последовательной обработки 2-метш1-6-ацет оксиметилпиридина перекисью водорода в уксусной кислоте с получением соответствующей N-окиси и дейс твием на нее уксусным ангидридом и последу ющим гидролизом образовавшегося 2,6бис(ацетоксиметш1)пиридина до 2,6 бис(оксиметил)пиридина в щелочной среде. .. Недостатками этого способа являются его многостадийность и необходимость использования -агрессивных реак тивов (уксусный ангидрид, перекись водорода), оказывающих значительное корродирующее действие на металли ческзпо аппаратуру. Образующиеся при этом отходы - водные растворы, содержащие уксусную, перуксусную и соляную кислоты или соли, а также ще лочь, - загрязняйт сточные воды и требзпот затраты дополнительных средс на Их утилизацию или очистку. Целью изобретения является упрощение процесса получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Поставленная цель достигается опи сьтаемым способом получения 2;6-бис (оксиметил)пиридина, заключающимся в микробиологическом окислении произ водньпс пиридина общей формулы А HjC la СНгОСОа где R Ct,HjNH, CHjNH, CHj , кислородом воздуха в водной среде в присутствии культур Sporotrichum Ifurescens АТСС 7159, Curvularia lunata, Cunninghamelia blakecleeana. В качестве исходных веществ можно использовать как ацилаты, так и кар- баматы 2-метил-6-оксиметилпиридина, но наиболее йысокие выходы (до 30,4% целевого продукта получаются при использовании N-фенилкарбамата 2-метил 6-оксиметилпиридина. Концентрация ис ходного соединения в водном растворе может достигать 160 мг/л, но оптимальной является концентрация 40 80 мг/л. Процесс микробиологического окисления протекает при температуре от 20 до , но оптимальный интервал 28-30 С. рН среды может изменять-, ся от 4 до 9, но наибольший выход целевого продукта наблюдается при рН 6-7 в калийфосфатном буфере, например . Для повьшения выхода целевого продукта в реакционную среду можно добавлять некоторые вещества, стимулирующие процесс микробиологического окисления. В. качестве таковых можно использовать углеводы, например рамнозу-или ксилозу. Последняя оказывает особенно благоприятное действие на процесс окисления. Процесс микробиологического окисления протекает в течение нескольких суток, причем максимальный выход достигается на четвертые сутки. Пример 1. Синтез 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Культуру Sporatrichum sulfurescens АТСС 7159 вьфащивают на качалке при 28-30 С в конических колбах на 800мл, содержащих по 250 мл среды состава,. г/л: кукурузный экстракт 10, пептон l глюкоза 10, вода водопроводная, рН среды 5,0. Среду стерилизуют при 0,5 атм 30 мин. Мицелий 3-суточной культуры отделяют на бумажных, фильтрах и нестерильно вносят в колбы с 250 мл 0,1М водно.го раствора фосфорнокислого калия (однозамещенного).рН доводят до 6-7, добавляя 20%-ный раствор едкого натра. N-Фенилкарбамат 2-метил-6-оксиметш1пиридина вно в количестве 40 мг на 1 л культурной среды и инкубируют в течение 4 сут. на качалке при 28-30 С. Мицелий отделяют на бумажных фильтрах. Фильтрат подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 2-3 и упаривают в вакууме при 50 С до 0,1 объема. Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 40%-ный раствор едкого натра, и экстрагируют в ЖИДКОСТНОМ экстракторе горячим хлоро формом в течение 18 ч (экстрагировать можно и неупаренную культуральную .жидкость). Хлороформенный экстракт упиравают в вакууме досуха и остаток растворяют в небольшом количестве метанола (1 мл). Метанольный раствор хроматографируют препаративно на силикагеле Silufol 1V-254 в системе 31094288 хлороформ - метанол 20:3. Полосу с Rf, раиной Rf свидетеля, вырезают и элюируют метанолом. Метанол упаривают в вакууме и из 0 мг К-фенилкарбамата 2-метил-6-оксиметилпиридина получают 9,4 мг (23,5%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина, т.пл. 113-114 С. По литературным данным т.пл. 114114,. Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с заведомо известным .образцом. Rf на силуфоле 0,23, Rr 2,6-бис(оксиметил)пиридина (образца заведомого строения) 0,23. Масс-спектр: М 139(36,8), 138 -5 (100), 122(46,5), 121(57),120(50), 110(33,2), 109(53,5), 93(50), 9(70), /91(50). Здесь и далее даны т/е (ин-, тенсивность в % от максимального). Масс-спектральный анализ проведен на 20 приборе МАТ-212 при энергии ионизации 50 эВ с прямым вводом вещества в ионный источник. Пример 2. Аналогично примеру 1 из 10 мг 2-метил-6-ацетоксиметидпиридина получают 0,2 мг (2,5%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1 . Кроме того, из хлороформенного экстракта вьделяют 8,7 мг (87%) 2-метип-6-оксиметилпиридина, Кл на силуфоле 0,4, Rf свидетеля 0,4. Масс-спектр: М 123(53), 122(100) 108(15), 94(85), 93(50), 92(54), 78(21), 66(45), 65(50). Пикрат плавится при 130-131 с. По литературным данным т.пл. 1301-131 С. Пикрат не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом. Пример 3. Аналогично примеру 1 из 20 мг N-метилкарбамата 2-метил-6-оксиметилпиридина получают 0,13 мг (0,65%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина и 16 мг (80%) 2-метил-6-оксиметилпиридина. Константы соединений идентичны константам образцов, полученных в примерах 1 и 2. П р и р 4. Аналогично примеру 1 из 40 мг N-фенилкарбамата 2-метил-6 6-оксиметилпиридина в зависимости от времени инкубации получают разные количества 2,6-бис(оксиметил ) пиридина. Результаты приведены в табл. 1. низ ног обр ру тил ти раз тил таб На пятые сутки культура микрооргамов лизируется. Константы получено соединения идентичны константам азца, полученного в примере 1. Пример 5. Аналогично приме1 из 40 мг N-фенилкарбамата 2-ме-6-оксиметш1пиридина в зависимосот разных значений рИ получают личные количества 2,6-бис(оксиме) пиридина. Результаты приведены в л. 2. . Таблица2 Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. Пример 6. Аналогично примеру 1 в зависимости от начальной концентрации N-фенилкарбамата 2-метил7 6-оксиметилпиридина получают различные количества 2,6-бис(оксиметнл)пиридина. Результаты приведены в табл. 3.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-БИС(ОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИНА окислением производных пиридина общей формулы Л НзС bf СНгОСОК iKSJjfcJOIiifil где R - , СНд NH, 151577 - отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, окисление ведут в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Culvularia lunata или Cunninghamella Ыаkesleeana при начальной концентрации субстрата 20-160 мг/л, рН среды 4-9 и температуре 20-40 С в течение 24 сут. 2.Способ поп,1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 28-30 С. (Л 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при рН среды 6-7. 4.Способ по ПП.1, 2 и 3, о т д ич а ю щ и и с я тем, что процесс ведут в присутствии ксилозы шш рамсо нозы. 4 1ЧЭ 00 00