Способ получения оксиметилпиридинов Советский патент 1987 года по МПК C07D213/02 

Изобретение относится к органичес кой химии, конкретно к усовершенство ванному способу получения оксиметилпиридинов, являющихся физиологически активными соединениями и представляю щими интерес для медицинской промышленности. Известен способ получения 3-оксиметилпиридинов путем окислительного аммонолиза 3-метилпиридина с последующим восстановлением образующегося нитрила никотиновой кислоты над палладием на угле до 3-аминометилпиридина, при диазотировании которого и разложении образующегося ди|азосоединения получается 3-оксиметнлпиридин с выходом 70-80%. Этот способ имеет недостатки,связанные с его многостадийностью, использованием дорогих и агрессивных агентов (Pd, ) и является малоудобным для промышленности. Наиболее близким- по технической сущности к описываемому является спо соб получения изомерных оксиметилпиридинов путем восстановления эфиров пиридинкарбоновых кислот алюмогидридом лития в среде абсолютного эфира. Однако указанный способ требует предварительного получения исходных пиридинкарбоновых эфиров окислением перманганатом калия соответствующих метилпиридинов. Кроме того, использование дорого го и огнеопасного реагента - алюмогидрида лития - делает способ неудо ным для промышленности.

Целью изобретения является упрощение процесса получения оксиметилпиридинов.

Поставленная цель достигается опсьтаемым способом получения оксиметилпиридинов окислением соответствующих метилпиридинов в водной сред кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Acpergillus sclerotiorum IMI 56673, Aspergillus niger NRRL 3228, Tiegimella hyalospora, Absidia orchidis 6, Rhizopus nigricans 7, Trichotecium roseum 27, Pseudomonas. fluorescens при температуре 20-35 С, рН среды 3,0-9,5 в присутствии фосфорнокислого натрия как минеральной добавки. Предпочтительной температурой процесса является 28-30 С и рН 8,0-9,0. Указанны

Пример 1. З-Оксиметилпиридин.

Культуру Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159 выращивают на качалке при

28-30 С в конических колбах на 800 мл, содержащих по 250 мл среды состава, г/л: кукурузный экстракт 10, пептон 10, глюкоза 10, вода водопроводная, рН среды 5,0. Среду стерилизуют при

0,5 атм 30 мин. Исходный З-метилпиридин добавляют стерильно одновременно с 5% инокулята в концентрации 10 мг/л. Мицелий 3-4-суточной культуры отделяют на бумажных фильтрах и нестерильно вносят в колбы с 250 мл водного раствора исходного 3-метилпиридина следующего состава: 0,1 н. раствор кислого фосфорнокислого натрия, доведенный до рН 8,0-9,0 конусловия проведения процесса позволят значительно сократить количество стадий и пов 1сить выход целевых продуктов. Выходы целевых продуктов, считая на исходный алкилпиридин, приведены в таблице. 3-Оксиметилпиридин42,7 2-Оксиметилпиридин42,7 4-Оксиме тилпиридин44,4 2-Метил-6-оксиметилпиридин , 86,7 З-Метил-6-оксиметилпиридин 45,3 (3 стадии) 2-Метил-5-оксиметилпиридин 40,6 (3 стадии) 4-Метил-5-оксиметилпиридин 81,7 центрированным раствором едкого нат ра, 3-метилпиридин в концентрации 10 мг/л. Культивирование ведут на качалке 24. ч ZS-SO C. Мицелий отделяют на бумажных фильтрах.Фильт рат подкисляют концентрированной сер ной кислото до рН 2 и упаривают в вакууме при 50 С 1/10 объема. Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 40%-ный раствор едкого натра и экстрагируют в жидкостном экстракторе горячим хлороформом в течение 12 ч (экстрагиро вать можно и неупаренную культураль ную жидкость). Хлороформенный экстракт упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в небольшом количестве метанола. Метальный раствор хроматографируют препаративно на силикагеле Silufо1 UV-254 в системе хлороформ - метанол 20:3. Полосу с Rf, равной R свидетеля, вы резают и элюируют метанолом. Метано упаривают в вакууме и из 9 мг 3-ме тилпиридина получают 3,86 мг (42,7%) 3-оксиметилпиридина в виде густого масла. R на силуфоле 0,3, R 3-оксиметилпиридина - образца заведомог строения - 0,3. Масс-спектр: М 109(59), 108(100 80(98,8), 78(20), 53(79), 51(57). Здесь и далее даны т/е(интенсивност в % от максимального). Время удержи вания 5,25 мин, время удерживания свидетеля 5,20 мин. Хромато-массспектральный анализ проводили на приборе Varian МАТ-111 в режиме про граммирования 20 в мин. Пикрат пла вится при 162-163°С. .По литературны данным пикрат плавится при 162 162,. Соединение не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом. П р и м е р 2. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 1 из 9 мг 2-метилпиридина получают 3,85 мг (42,7%) 2-оксиметш1пиридина в виде густого масла, R на силуфоле 0,4, R свидетеля 0,4. Масс-спектр: М 109(95), 108(100), 80(20), 78(18), 53(34), 51(24). Пикрат плавится при 158-160°С. По литературным данным пикрат плавится при 157-158°С. Пикрат не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом. Пример 3. 4-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 1 из 9 мг 4-метилпиридина получают 4мг (44,4%) 4-оксиметилпиридина. R, на силуфоле 0,3, R свидетеля 0,3, Rr на окиси алюминия (хлороформ/метанол 20:1) 0,6, R свидетеля 0,6. Масс-спектр: М 109(97), 108(100), 80(63), 78(18), 53(35), 51(24). Пикрат плавится при 161-162 С. По литературным данным т.пл. 162 .С. он не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом. Пример 4. 2-Метил-6-чэксиметацпиридин. Аналогично примеру 1 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 15,6мг (86,7%) ,2-метил-6-оксиметилпиридина в виде густого масла. R. на силуфоле 0,4, Rf свидетеля 0,4. Массспектр: М 123(53, 122/100), 108(15), 94(85),93(50),92(45),78(21),66(45), 65(50) .Пикрат плавится при 130-131 С. По литературным данным, т.пл. 130 131 С. Пикрат не дает депрессии темпес заведомым обратур. плавления разцом. Пример 5. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. В условиях примера 1 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 6,12 мг , (40,6%) 2-метил-5-оксиметилпиридина. R на силуфоле 0,4. Пикрат плавится при 158-160°С. Найдено, %: С 44,76, Н 3,58, С 44,32, Н 3,43. Вычислено, Масс-спектр: М 123(68), 122(100), 108(1), 94(61), 93(21), 92(22), 78(7), 66(60), 65(35). ПМР-спектр: синглет &снзо6 м.д., синглет ScH2f5 -Д синглет он з 5,76 5,76 м.д., дублет &рц 6.96 ( 8 гц), дублет дублетов y 7,50 м.д. (1-уА 8 мг, lyjt 2 гц), дублет Ц5(, 8,16 (I«ty 2 гц)., соотношение интенсивностей пиков равно 3:2:1:1:1:1 соответственно. Спектр снят для 10%ого раствора в СС14, стандарт - ТМС. Пример 6. З-Метил-6-оксиетилпиридин. В условиях примера 1 из 18,8 мг ,5-диметилпиридина получают 6,82 мг (45,3%) З-метил-6-оксйметилпиридиа. R на силуфоле 0,5. Пикрат плаится при 170-173 С. По литературным анным пикрат плавится при 171-172 С. Найдено, %: С 44,42, Н 3,50. Вычислено,%: С 44,32, Н 3,43. Масс-спект1): М 123(57), 122(10 108(6), 94(61), 93(19), 92(21),78( 66(8), 65(14). 11МР-спектр:синглет сн,р 2,20 м,д., синглет ScHjoi 4,,56 М.Д., синглет Од 5,26 м.д., дублет 7,20 м.д. (Ipj 8 гц), дублет дублетов 5цу 7,40 м.д. (1)Г, 8 ГЦ, 1 2 гц), дублет Н( 8,18 (1( V. 2 гц). Соотношение интенсивностей пиков равно: 3:2:1:1:1:1. Спектр снят для 10%-ного раствора в СС, стандарт ТМС. Пример 7. 4-Метш1-5-оксометилпиридин. Аналогично примеру 1 из 18,6мг 3,4-диметилпиридина получают 14,6 м (81,7%) 4-метил-5-оксиметилпиридин в виде густого масла. R на силуфо ле 0,5. Пикрат, плавится при 156 158°С. Найдено, %: С 44,59, Н 3,64. Вычислено, %: С 44,32, Н 3,43. Масс-спектр: М 123(100), 122(5 108(10), 94(47), 93(18), 92(10), 78(17), 66(9), 65(15). ПМР-спектр: синглет S CHsX 2,20 м.д., синглет снг(3 4,51 М.Д., синглет Sojjij 5,83 М.Д., дублет Онр 6,96 м.д.(1 4 гц), дублет О j, 8,18 м.д. (1ог,р 4 гц), синглет 8,28 м.д. Соотн шение интенсивностей пиков равно 3:2:1:1:1:1 соответственно. Спектр снят для 10%-:ного раствора в четыре хлористом углероде, стандарт ТМС внутренний. Пример 8. 3-Оксиметилпири дин. Аналогично примеру 1 используя культуру Tiegimella hyalospora, из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,2 мг (2,2%) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. Пример 9. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 8 и 9 мг 2метилпиридина получают 0,2 мг (2,2%) 2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. Пример 10. 4-Оксиметилпиридин . Аналогично примеру 8 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,22 мг (2,2 6 4-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, .полученного в примере 3. Пример 11. 2-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 0,4 мг (2,1%) 2-метил-6-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. Пример 12. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,38 мг (2%) 2-метил-5-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. И р и м е р 13. З-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 8 из 18,6 мг ,5-диме тилпиридина пЪлучают 0,35 мг (1,9%) З-метил-6-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 14. 4-Метил-5-окси7 метилпиридин. Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 0,3 мг (1, 6%) 4-метил-5-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. Пример 15. 3-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 1, используя культуру Absidia orchidis 6, из 9мг 3-метилпиридина получают 0,4 мг (2,2%) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1 . Пример 16. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 15 -из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,35 мг (2,5%) 2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. Пример 17. 4-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 15 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,39 мг (2,3%) 4-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3, П р и м е р 18. 2-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 15 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 0,5 мг (2,7%) 2-метшт-6-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. . Пример 19. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 15 из 18,6 мг .2,5-диметилпиридина получают 0,37 мг (2,0%) 2-метил-5-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны константам образца, полученного в при мере 5. Пример 20. З-Метил-6-окси метилпиридин. Аналогично примеру 15 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,43 г (2,1%) З-метил-б-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 21. 4-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 15 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 0,42 м (2,2%) 4-метил-5-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны конст там образца, полученного в примере 7. Пример 22. 3-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 1, используя культуру Rhiropus nigricans 7, из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,1 мг (1,1%) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1, Пример 23. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,15 мг (1,6%) 2-оксиметилпиридина. Констан ты соединения идентичны, константам образца, полученного в примере 2. Пример 24. 4-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 9 мг 4-метш1ПИридина получают 0,13 мг (1,4%) 4-оксиметш1пиридина. i . Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3. 8 25. 2-Метил-6-окПримерсиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 0,3 мг (1,6%) 2-метил-6-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. Пример 26. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,28мг (1,5%) 2-метил-5-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны конCTaHtaM образца, полученного в примере 5. Пример 27. З-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,32 мг (1,72%) 3-метш1-6-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 28. 4-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 22 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 0.4 мг (2,12%) 4-метил-5-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. Пример 29. 3-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 1, используя культуру Trichotecium roseum 27, из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,09 мг 3-оксиметилпиридина (1%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. Пример 30. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 29 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,15 мг (1,6%) 2-оксиметш1Пиридина. Константы соединения идентичны константам бразца, полученного в примере 2. Пример 31. 4-Оксиметилпиидин. Аналогично примеру 29 из 9 мг -метилпиридина получают 0,085 мг (0,95%) 4-оксиметш1пиридина. Констаны соединения идентичны константам бразца, полученного в примере 3. Пример 32. 2-Метш1-6-оксие тилпиридин. Аналогично примеру 29 из 18,6 мг ,6-диметш1пнридина получают 1,2 мг Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. Пример 33. 2-MeТШ1-5-ОКси метил пиридин . Аналогично примеру 29 из 18,6 м 2,5-диметилпиридина получают 1,4м (0,75%) 2-метил-5-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. Пример 34. З-Метил-6-оксиме тил пиридин. Аналогично примеру 29 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 1,35 м (0,73%) З-метил-6-оксиметилпиридина Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 35. 4-Йетил-5-оксиме тилпиридин. Аналогично примеру 29 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 1,4 мг 4-метил-5-оксиметилпиридина (0,75%) Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. Пример 36. 3-Оксиметилпиридин. Культуру Aspergillus sclerotiorum IMI.56673 выращивает на среде состава, г/л: соевая мука 20, глюкоза 40, натрий хлористый 5, калий фосфорнокислый двузамещенный 20, дрожжевой экстракт 5, вода водопроводная, рН среды 5,0-6,0. Условия стерилизации среды, выращивания куль туры, получения и вьщеления продукт реакции аналогичны условиям, описан ным -в примере 1. Таким образом из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,12 мг З-оксиметил пиридина (1,33%). Константы соедине ния идентичны константам образца,по лученного в примере 1. Пример 37. 2-Оксиметилпиридин . Аналогично примеру 36 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,11 мг 2-оксиметилпиридина (1,22%). Констан ты соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. Пример 38. 4-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 37 из 9 мг 4-метилпиридина получают 1,2 мг 4ты соединения идентичны константам образца,.полученного в примере 3. Пример 39. 2-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 37 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 1,8 мг. 2-метил-6-оксиметилпиридина (0,98%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. П р и м е р 40. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 37 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 2,0 мг 2-метил-5-оксиметилпиридина (1,07%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. Пример 41. З-Метил-6-оксиметилпиридин. .Аналогично примеру 37 из 18,6 мг ;2,5-диметилпиридина получают 1,5 мг З-метил-6-оксиметилпиридина (0,81%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 42. 4-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 37 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 1,95 мг 4-метил-5-оксиметилпиридина (1,05%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. Пример 43. 3-ОксиметилпириКультуру Aspergillus niger NRRL 3228 вьфащивают на среде состава, г/л: глюкоза 20, гйдролизат казеина 1,0, глютаминовая кислота 0,5, дрожжевой экстракт 0,5, калий фосфорнокислый однозамещенный 1,5, НлО 1,5, азотнокислый аммоS 4 ний 1,0,,кукурузный экстракт 1,0, вода водопроводная, рН среды 6,8. Условия стерилизации среды выращивания культуры, получения и вьщеления 3-оксиметш1пиридина аналогичны описанным в примере 1. Таким образом, из 9 мг 3-метилпиридина получают0,15 мг (1,66%) З-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. Пример 44. 2-Оксиметилпиридин. . Аналогично примеру 43 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,12 мг 2-оксиметилпиридина (1,34%), Констан ты соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. Пример 45. 4-Оксиметилпиридин . , Аналогично примеру 43 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,10мг 4-оксиметилпиридина (1,11%). Констан ты соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3. Пример 46. 2-Метил-6-оксиметилпиридин.; Аналогично примеру 43 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 0,18 мг 2-метил-6-оксиметилпиридина (0,98%) Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. - Пример 47. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 43 из 18,6 мг 2,5-диметш1Пиридина получают 0,22 мг 2-метш1-5-оксиметилпиридина (1,18%) Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. Пример 48. З-Метил-6-оксиметилпиридин. j Аналогично примеру 43 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,20 м 3-метил-6-оксиметш1пиридина (1,07%) Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6. Пример 49. 4-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 43 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 0,17 мг 4-метил-5-оксиметилпиридина (0,92%) Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. Пример 50. 3-Оксиметилпиридин. Культуру Pseudomonas fluorescens выращивают на среде состава, г/л: калий фосфорнокислый однозамещенный 10, калий фосфорнокислый двузамещен ный 10, нафталин 10, вода водопрово ная, рН среды 7,0. Среду стерилизуют при 1 атм 20 ми без нафталина. Нестерильный нафталин добавляют стерильно после стерилизации. Культуру выращивают на качалке при 28-30 С в колбах, на 800 мл, содержащих по 100 мл среды в каждой. в течение 3-4 суток. Затем нафталин отфильтровывают через бумажный фильтр, клетки отделяют от культуральной жидкости центрифугированием при6000 об/мин и нестерильно вносят в колбы со 100 мл водного раствора исходного 3-метилпиридина состава, описанного в примере 1. Получение и выделение 3-оксиметилпиридина проводят аналогично описанному в примере 1. Таким образом-из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,5 мг 3-оксиметилпиридина (5,51%).. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. Пример 51. 2-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 50 из 9 мг 2-метш1пиридина получают 0,52 мг 2-оксиметилпиридина (5,8%) . Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. Пример 52. 4-Оксиметилпиридин. Аналогично примеру 50 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,49 мг 4-оксиметилпиридина (5,45%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3. П р и м -е р 53,. 2-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 50 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают О,.8 мг 2-метил-6-оксиметилпиридина (4,3%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. Пример 54. 2-Метил-5-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 50 из 18,6 мг 2,5-диметш1пиридина получают 0,88 мГ 2-метнл-5-оксиметилйиридина (4,8%). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. Пример 55. З-Метил-6-оксиметилпиридин. Аналогично примеру 50 из 18,6 мг 2,5-диметш1Пиридина получают 0,9 мг 3-метш1-5-оксиметилпиридина (4,83%). 55 Константы соединения идентичны константам образца, полученногов примере 6. Пример. 56. Д-Метйл-5-оксиметилпиридин.

1380336914

Аналогично примеру 50 из 18,6 мгКонстанты соединения идентичны кон3,4-диметилпиридина получают 0,78 мг стантам образца, полученного в при4-метил-5-оксиметш1пиридина (4,2%).мере 7. .

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИ- МЕТШ1ПИРИДИНОВ,о тличающий- с я тем, что, с целью упрощения процесса, соответствующие метилпйри- дин'ы окисляют в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Aspergiilus sclerotiorum IMI 56673, Aspergillus niger NRRL 3228,' Tiegi- mella hyalospora, Absidia. orchidis 6, Rhizopus nigricans ,7, Trichoteciuin roseum 27, Pseudomonas fluorescens при температуре 20 - 35"C, pH среды 3,0-9,5 в присутствии кислого фосфорнокислого натрия в качестве минеральной добавки.2.Способ по "П. 1,отличаю- щ и и с я тем, что в качестве окисляющей культуры используют Sporotrichum sulfutescens АТСС 7159.3.Способ по п. 1и2,'от'ли- чающийся тем, чТо процесс ведут при температуре 28-30''с.4.Способ по пп. 1, 2иЗ, отличающийся тe^^, что процесс ведут при рН 8,0-9,0.(Л00со со