Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к производному 2-амино-3 фенотиазона формулы I;
О . пн,
.,
С-МСНгСН2СНгН ;
о
обладающему противоопухолевой активностью.. -
Известен гидрохлорид 2-амино-3 Фенотиазона формулы
Y
обладающий слабой противоопухолевой
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой органИчЧм и увеличение противоопухолевой активности соединений ряда Фенотиазонао .
Предлагаемое производное 2-амино3-фенотиазона, (Обладающее противоопу-СНзхолевойактивностью, получают взаимодействием хлорангидрида 2,2,4-тринитро-5-оксидифенйлсульфид-3 карбоновойкислоты, полученного конденсацией онитротиофенолята натрия и метилового эфира 3-бром-2,6-динитро-5метоксибензойной кислоты с последующим кипячением в смеси бромистоводородной кислоты и. 9В%-ной уксусной кислоты и обработкой хлористым тионилом, бензольным раствором у-диметиламинопропиламина и последующим восстановлением полученного продукта водородом на никеле Ренея и окислением хлорным железом в соединение фор уоАоб.Схема процесса COOCHV ГОПНз л .он . СОМНСНгСН2СНг11 ||| Р8С1з
.
: .t
V - -- -: ЗШ
4. .
. .
. ЙУ МШ l)SOC5l2 /: 2)(снз)гЖсНг)з1Шг СООСН7 : : . IU. Ч/МОг ад7оНВт/98%СНзСООН ОСНз {;ONHCH2(H2CH2H J|1 1IQ,, он : СН СНгСН2 1хсн
У -Диметиламинопропиламид 2-амино-З-фенотиазон-1-карбоновой кислоты формулы'\^ОC-NHCH2CH2CH2N'^Шг' ; '1СНз СНзобладающий противоопухолевой активностью.
р и w ё. р 1. ; ,7 г о-нитротиофеноларастворяюУв, РО мл метанола-; ; ;,. добавляют 5 т измельчённого безводного- фосфата, натрия, отфильтровывают от нерастворившейся, части, а фильтрат постепенноприбавляют к раствору.-Тб г метиловогр/эфира 3 бром-2-,6- : -динитро-5 метоксибензойной кислоты в 120 MjfT метанола при 20С. Через.2-3 ч; отфильтровывают выпавший продукт, , .промывают ег6; метанолом, волой и . : сушат. Получают 9,1 г (73%) :метилового эфира 2,2,4-тринитро-5-метокси:;дифёнилсульфид-3 карбон6вой кисло- ;: ты, т„пл. 172-1УЗ С (уксусная кисло таГ,. .4-:.---.-:-.s.v:.V:::V;...:.;..., : :- : Найдено,:, с 44,29, 44,50; . . . -Н 3,03,- 2,97; S-7,48, 7,49..-, . . -.: C,5H,,S/;- ---:- .; Вычислено,: С 44,00; Н 2,68; ;
: S 7,82о : - }.;.:-, ;..,;.:-;.. /r-.v -.-, - ;. п р ц мер 2,, 16 .г.метилового эфира 2,,2-трйнитро-5-метоксидифе- нилсульфид-Зкарбоновой кислоты .растворяют:в 17Q мл кипящей уксусной .кислоты и к кипящему ра; створу Порциями приливают 20П мл Нагретой до 100с свежеперегнанной 48%-ной бромистоводородной кислоты и кипятят 810 ч до исчезновения в реакционной массе исходного продукта (ТСХ на ,. .пластинках Силуфол UV-25, элюент бутанол-. аммиак, 5:2) за-тем массу охлаждают, отфильтровывают nwnnoiMUM nrдпш. . ппомыйятт pro
уксусной кислотой, водой и сушат. Получают 13 г (87%) 2,2,-тринитро5 оксидифёнилёуЛьфид-3-карбоновойкислоты, т.разл. 215°С (уксусная кислота), -vii- -Л--./:хи--Д--.---.V-Г -Найдено,:- С 4С)8Й; 41,12; . :::ун:.2,03,: 2,04;;S 7,97, 8,05. -:-;;.;:. c,3H7%OgSo--v :--.-:..;;.:. ...-:
; : Вычислено,%: С 0,94;- -Н 1,83; .:..;S8,39V::; ;-;-;; .::,;- V:;-:;;:у.; :.- ..;;;: .. -. П р им ер 3. 3 Г2,4,2-тринит ; ро-5-оксидйфенилсульфид-3 карбоновой
кислоты кипятят, в 30 мл SOCl/g p. --. б.О мин до полного растворения твер. дого остатка затем отгоняют в вакудО. SOClg. К остатку добав.:.-ля1бт 10 мл бензола и упаривают досу. ха, операцию повторяют несколько раз. до полного удаления остаткой SOCl. -Далее остаток растворяют в 30 мл бенд- зола и добавляют мл -диметилами. - нопр.опиламина в 15 мл бензола; Че..рез 16 ч к раствору добавляют йО мл . воды, отделяют водный слой и подкис-ляют конц. НС1 до рН . Через 1ч 50 отфильтровывают осадок, промывают водой, горячим спиртом и сушат. Полу:чают 2,7 г (73%) -диметиламинопропиламида 2,2,тринитро-5-оксидифенилсульфид-3-карбоновой кислоты, т.разл. 247С.
Найдено,: С 46,88, 46,84; Н4,37, 4,48; S.6,87, 6,82; N 14,54, 14,85. С. , и-п„с; Вычислено,: С 46,45; Н 4,08; S 6,88; N 15,05. П р и м е р Л. 3 г у-диметилаиинопропиламида 2,,2-|С-тринитро-5-оксидифенилсульфил-З-карбоновой кислоты в 50 мл спирта восстанавливают во дородом в присутствии катализатора . никеля Ренея, По окончании восстановления отфильтровывают катализатор так, чтобы фильтрат смешивался со 150 мл Л%-ной соляной кислоты, затем полученную смесь, вливают при перемешивании в раствор 15 г ГеСХзбН О в 70 мл Ц-ной соляной кислоты. Через 20 ч темно-вишневый раствор .подщелачивают бикарбонатом натрия до рН 9, экстрагируют краситель хлороформом, экстракт сушат безводным : сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 1,5 Г (66) Jf-диметиламинопропиламида 2-амино- 3-фeнotиaзoн1-карбоновой кислоты, т.пл. 1 1-142с (метанол). ; ; . -.
. . - .. ..--v, .-..:.. Т а б. л Концентрация препарата, мкг/мл, подавляющая рост опухолевых клеток на 50 (оценки производились по торможению синтеза суммы нуклеиновых кислот на. 50 по сравнению
с контролем) . г ; . ;
2-Амино-З- . . . .
енотиазон 10-1 1-0,1 ; .П , 1 .1-0,1Метиловый . ., . . . . ; Эфир 2-. . . . . . . . , амино-3фенотиазон1-карбоно- . .
вой кислоты - : - 1-0,1 1-0,1 10-1
У-Диметиламинопропиламид2-амино-Зфенотиазон1-карбоновой кислоты п, 1-0,01 1-0,1 o,i-n,oi;- 0,1а 1
0,01 .Найдено,: С 60,59, 60,60; Н 5,70, 5,78; S 8,86, 8,90. С,в 1оГиОг5. Вычислено,: С 60,67; Н 5,61;. S 8,99. . , : . . Продукт хорошо растворим в большинстве органических растворителей, а также в воде при рН А-6, благодаря чему оказалось возможным всестороннее. Изучение противоопухолевой активности нового фенотиазонбвого производного формулы I, используя послед- ; НИИ в виде водных растворой..Полученные данные приведены Втабл.1-3. J . .:- У-.::- ,:;.-;. V;; ;--; . Результаты испытаний показали, что соединение формулы I вызывает достоверное торможение роста опухоли АК 7.55 на 7П-90, проявляет выг:., раженный цитотоксичес.кий эффект на :J, клетки опухолей животных и человека, а также противоопухолевое действие : в опытах На животных . :
.Полавление роста первичных культур опухолевых клеток человека оценка по торможению (Т) синтеза суммы нуклеиновых кислот в к нелеченному контролю
2-Амино-3 ФенотиаПротивоопухолевая активность in vivo при внутрибрюшинном введении водных растворов (Т определялось после прекращения курса лечения по сравнению с объемом опухолей у леченных и контрольныхмышей)
2-Амино-З-фенотиа зон
|-Диметиламинопро пиламид 2-амино-З фенотиазон-1-карбоновой кислоты
Таблица2
