Способ получения 4-фенил-4-пиперидинола Советский патент 1984 года по МПК C07D211/52 

Изобретение относится к способу получения 4-фенил-4-пиперидинола, которьй является полупродуктом в синтезе фармацевтических и других биологически .активных препаратов

Известен способ получения 4-фенил4-пиперидинола, включающий конденсацию 0 -метилстирола, формальдегида и хлорида аммония. Полученный 6-метил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксазин нагревают с избытком соляной кислоть и получают Д-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин,- последний гидробромируют, образующийся гидробромид 4-фенил-4бромпиперидина путем гидратации переводят в 4-фенил-4- 1Иперидинол. Выход 4-фенил-4-пиперидинола 22,5% на е/метиле тир ол Сз 3.

Недостатком известного способа получения 4-фенил-4-пиперидинола являются многостадийность, использование легкополимеризующегося о -метилО

CgHsMgBrp СЛ.Р-Р

ClCOOCgHg

N

III

СООед COOCjHs

снз

ш

П

Пример. Получение 4-фенил4-пиперидинола.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и капельной Воронкой, 109 г (1,0 моль) свежеперегнанного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл сухого бензола и к кипящему раствору в течение 40 мин прикапывают 113,2 г (1,0 моль) 1-метилпиперидона-4 (II). Смесь кипятят 5 ч и оставляют на 16 ч. Бензол -отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 128,36 г (75% от теоретического) 1-карбэтокси4-пиперидона (111) с т.кип. 138140 при 12 мм, 1,4716. Литератур.ные данные: т.кип.149-151°С/24 мм C4J

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркэльциевой трубкой, механической мешалкой и капельной воронкой помещают А9 г (0,27 моль) свежеприготовленного фенилмагнийбромида

стирола, агрессивного бромистого водорода и низкий выход целевого продукта (22,5%).

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 4-фенил-4-пиперидинола (1) путем взаимодействия 1-метил-4-пиперидона (П) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола на образовавщийся 1-карбэтокси-4-пиперидон (111) действуют двойным количеством фенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим N -декарбэтоксилированием полученного 1-карбэтокси-4-фенил4-пиперидинола (IY) спиртовым раствором едкого кали до 4-фенил-4-пиперидинола (1)

но Сб1%

но СбНз но

б

L. J кон

N

н I

ж

в 200 мл дибутиловом эфире и в токе аргона при перемешивании в течение 40 мин по каплям добавляют 25,13 г (0,14 моль) 1-карбэтокси-4-пиперидона (111). Реакционную смесь перемепшвают 5 ч при комнатной температуре и оставляют на 16 ч. Затем при внешнем охлаждении в течение одного часа к реакционной смеси добавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, эфирный слой отделяют и сущат над сульфатом магния. Дибутиловый эфир отгоняют, продукт кристаллизуют из этанола, получают 23,8 г (68,2% от теории) 1-карбэтокси-4фенил-4-пиперидинола (1У) с т.пл,154155°С , R{ 0,36 (элюент-серный эфир: петролейный эфир 2:1)(1 11 степени активности). Литературные данные (1У) т.пл. 154 5.

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и механической мeщaлкoй помещают реакционную смесь из 4,8 г (0,086 моль) едкого 111093 кали в 40 мл этанола и 7,5 г (0,03 моль) 1-карбэтокси-А-фенип-4пиперндинола (1У) с т.пл. ISA-ISS C и кипятят при перемешивании в течение 5 ч. За ходом реакции следят по тех и ГЖХ. Щелочной раствор разбавляют 50 МП воды, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат безводным поташом, хлороформ отгоняют и получают 3,8 г (71,4% от теории) 4-фенил-4-пиперидинола (О с т.пл. 158-16О С. Общий выход (1У) исходя из (П) составляет 36,5%. Полученный 4-феншт-4-пиперидинол (О не показывает депрессию температуры плавления в пробе смешения с образцом, полученным известным способомПо сравнению с известным способом C3J предлагаемый способ имеет следующие преимущества: более высокий выход 4-фенил-4-ш1перидинола (1)36,5% против 22,5%, содержит меньше стадий и для его осуществления не используются легкополимеризующийся о -метилстирол и агрессивный бромистый водород исходным сырьем для синтеза служит доступный промышленный продукт 1-метил-4-пиперидон (П) 6 .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНШ1-4ПИПЕРИДИНОЛА, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, 1-метил4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-4-пиперидон действуют двойным количеством фенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим V -декарбоэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-4-фенил-4-пиперидинола спиртовым раствором едкого кали. ;О 10 UD