Способ получения 6-деоксиантрациклингликозидов Советский патент 1988 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

Ы

Изобретение относится к способу получения 6-двоксиантрацш пингликози- дов общей формуль:

iгде Р - водород или гидроксил Г X - водород,

обладающих противоопухолевой шстив- 20

1ТОСТЬЮ,

i Целью изобретения является разра- ботка способа получения новых произ- водных 6-деоксиантрациклингликозидов, обладающих таким же уровнем противо- - опухолевой активности, что и структурные ан.алоги даунорубицин и доксо- рубицин, но имеющих более высокие по сравнению с последними терапевтические индексы.30

Пример 1. 6-Деокси-4-деметил- даупорубицин (la), R - Н, X - Н,

К охлажде.нному до 5-10 С раствору 90 мг (0,24 ммоль) б-дезоксикарминр- мидинона, синтезированного в безвод- 35 ном дихлорметане, добавляют одновре- манно при сильном перемешивании раствор 2,4 мг (0,6 ммоль) 1-xnop-N-jO- дитрифтЬрацетилдаунозамина в диэти- ловом эфире и раствор 154 мг40

(0,6 ммоль) трифторметансульфоната серебра в дихлорметане.

Спустя 5 мин, прибавляют еще 0,3 ммоль галоидеахарида и 0,3 ммоль трифторметансульфоната серебра. Че- 45 рез 5 мин реакционную смесь промывают коллидином, отфильтровывают, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Полу- 50 ченное масло красноватого цвета разбавляют 100 мл метанола и выдерживают в течение суток при комнатной температуре с целью удаления 0-трифтор- ацетильной группы. Полученный сырой g продукт очищают хроматографированием на снликагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена с метайолом и ацетоном в объем0

5

0

0

5 0

5 0

ном соотношении соответственно 20:1:Г с получениемot-гликозида антрацикли- на формулы (la), состоящего из 7S:9S и 7S:9S изомеров, имеющих следующие характеристики - изомер 75:9S 20 мг, т.пл. 210-212 с, R. 0,27 при ТСХ на кизельгелевых пластинках (Мерк F) с применением в качестве элюента -смеси хлористого метилена с ацетоном -в объемном соотношении (4:1), m/z 593 (), ntiP (2000 МГц, CDClg): inter alia S ,44 (дублет, ,6 Гц, ЗН, OH.j)-, 2,42 (синглет, ЗН, СОСН); 3,05- 3,25 (два дублета Гц, Н-10); 4,22 (синглет,.1И, ОН-9); 5,01 (триплет, ,6 Гц, 1Н, Н-7); 5,20 (триплет, ,7 Гц, Ш, Н-1 ); 6,66 (би- нарньй дублет, Гц, .1Н, Ш); 7,80 (синглет, 1Н, Н-6); 12 ,62 . (синглет, 1Н, ОН-4); 13,06 (синглет, Ш, ОН-П).

25 мг изомера 7R:9R с т.пл. 174- 178°С, R 0,23 при ТСХ на кизельгелевых пластинках (Мерк F254 применением в качестве элюекта смеси хлористого метилена С-ацетоном в объемном соотнощешш 4:1, т/г, 593 (М ) , ITMP (200 МГц, С1 CI,,); inter alia & 1,44 (дублет, ,5 Гц, ЗН, ОН-5); 2,41 (синглет, ЗН, СОСН); 2,96(дублет, Гц, 1Н, H-lp аксиальный); 3,30. (двойной дублет, ,19 Гц, 1Н, Н-Ю экваториальный); 4,25 (синглет, Ш, ОН-5); 5,07 (триплет, ,3 Гц, 1Н, Н-7); 5,27 (триплет, ,8 Гц, 1Н, Н-1); 6,64 (бинарный дублет, ,;|Н, ИН); 7,74 (синглет, 1Н Н-6); 12,60 (синглет,- 1Н, ОЫ-4); 13,10 (синглет, 1Н, ОН-П).

Мягким щелочным гидролизом : тсазан- ного изомера 7S:9S формулы (la) удаляют Н-трифторацетильную группу с по- луче1шем заглавного соединения с количественным выходом 98%, Бг 0,47 при ТСХ на кизельгелевых пластинах с применением в качестве элюе1 та смеси хлористый метилен-метанол-уксусная ки- слота-вода з объемном соотношении 80:20:7:3.

П р и м е р 2. 6-Деокси-4-деметил- доксорубицин (1б) , Н - OHj X - Н.

Раствор 6-дезокси-4-деметилдауно- рубицина, синтез которого описан в примере 1, в смеси метанола с диокса- ном обрабатывают (Зромом с образованием 14-бромпроизводного. Действием на полученное 14-бромпронзводное водного раствора формата -натрия при ком- 3142

натной температуре в течение 100 ч получают 6-деокси-4-деметилдоксору- бициг с т.пл. 167-1 70° С,

Rj.0,47 при тех (Мерк F) в сие- теме растворителей CH Cl :МеОН:АсОН: :1ЦО (8:2:0,7:0,3 об/об).

Цитотоксическая активность соединений (la) и (1б) испытывалась против клеток HELa и клеток мьшиной лейке- мии Р388 в опытах in vitro в сравнении, с даунорубицином и доксорубици- ном. В табл. 1 даны результаты испытания ингибирования роста колоний в опытах in vitro. Таблица I

Продолжение табл.2

1

0,86

7,5 10,00

155 150 255

Средняя продолжительность жизни в процентах по сравнению с контролем,

В табл. 3 приведены результаты исг пытаний, проведенных на млпах C H/Me с i.v. пересаженной макроскопической лейкемией и обработанных i.v, дань спустя после трансппантации опуТ.аблица 3

Изобретение относится к производным 6-деоксиантрациютингликозидов, в частности к получению 6-деокси-4-, деметилдаунорубицина и 6-деокси-4-де- метилдоксорубицина, которые обладают противоопухолевой активностью. Цель - разработка нового способа получения соединений с указанной активностью, имеющих повышенные терапевтические индексы. Получение целевых соединений ведут конденсацией при 6-де- оксиантрадиклкна, растворенного в безводном дихлорметане, с 1-хлор-К,0- дитрифторацетилдаунозамином при молярном соотношении 1:3,75 в присутствии трифторметансульфоната Ag (Ю мин) с образованием смеси 7S:9S и 7R:9R N,A- трифторацетилзамещенных производных сГоответствующего деоксиантрациклингли- козида. Затем 0-трифторацетильную группу удаляют обработкой метанолом в течение 24 ч при комнатной ратуре. Полученную диастереомерную смесь N-трифторацетильного производного деоксиантрациклингликозида подвергают хроматоградарованию на сили- кагеле (элюент - смесь дихлорметан: метанол; ацетон в объемном соотношении 20:1:1), вьщеляют 75:98 производное деоксиантрац1жлингликозида, которое после мягкого щелочного гидролиза превращается в 7S:9S гликозид. При необходимости полученные od.-гликозиды обрабатывают бромом в хлороформе с получением соответствуюшрнх 14-бромпро- изводных, которые последующим гидролизом водным раствором формиата натрия при комнатной температуре превращают в соответствующий целевой продукт. 4 табл. (/

3,1

. 13,0

20,0

0,78

5,5 5,1

11,2

Доза, дающая 50%-ное понижение числа клеток по сравнению с необработанными контрольными.

Противоопухолевую активность в опы.

.тах in vivo изучали на мышах CDE-1 с асцитической лейкемией Р388 ;10 клетки на мьппь).

Соединения суспендировали в10%-ном твине-80 и делали инъекции внутри- брюшинно. В табл. 2 показана противоопухолевая активность против асцити- ческой лейкемии Р388 (обработка внут- .рибрюшинно в 1 день после заражения).

Таблица 2

1а

Дауноруби- цин

225 183

217 250

215

Средняя продолжительность жизни по сравнению с контролем.

Кроме того, соединение 16 испытывали в отношении твердой раковой опухоли молочной железы, результаты представлены в табл, 4,

Таблица 4

0бработка in vivo в течение 4 недель,

gg Подавление роста опухоли оценивали для каждой группы относительно ее собственной контрольной группы, вес опухоли в конце обработки (вес опухоли в начале обработки на 100),

Формула изобретения

. Способ получения 6-деоксиантра- циклингликозидов общей формулы

СНзК

пТШХ

где R - водород или гидроксил;

X - водород,

отличающийся тем, что. рацемический 6-деоксиантрациклин формулы

О он

оно

растворенньй в дихлорметане, конденсируют при 5-10°с с 1-хлор-К,0-ди- трифторацетилдаунозамином при молярном соотношении 6-деоксиантрациклина формулы II и 1-хлор-Г1,0-дитрифтор- ацетилдаунозамином 1:3,75 в присутстВИИ трифторметансульфоната серебра в течение 10 мин с образованием смеси 7S:9S и 7R:9R N,0-тpифтopaцeтилзaмe- щенных производных соответствующего деоксиантрациклингликозида общей формулы I, после чего О-трифторацетиль- ную группу удаляют обработкой метанолом в течение 24 ч при комнатной температуре, полученную диастереомерную смесь N-трифторацетильного производного деоксиантрациклингликозида общей формулы I подвергают хроматографиро- ванию на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметан: :метанол:ацетон, взятых в объемном

соотношении 20:1:1, выделяют 7S:9S пр оизводные общей формулы 1 , где Б - Н; X - трифторацетил, который после мягкого щелочного гидролиза превращается в 7Я:9й гликозид общей формулы

I, где R - Н; X - Н, при необходимости полученные е -глик( 3иды обрабатывают бромом в хлороформе с получением соответствующих 4-бромпроизвод- ных,. последуюпшм гидролизом которых

водным раствором формиата натрия при комнатной температуре превращают в соответствую1ций -б-деоксиантрациклин- гликозид общей 4юрмулы I, где R - ОН; X - И. ...