Способ получения пирбутерола или его аналогов Советский патент 1985 года по МПК C07D213/65 

ЯМР-спектр идентичен эпокси-N оксиду, полученному по методике А этого примера.

П р и м е р 3. 6-(1-Гидрокси-2- -трет-бутш1аминоэтил)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-К-оксид (IV, R, и RJ, совмещены.

К 15,0 г (0,055 моль) 6-(l,2-эпоксиэтил) -2-фенил-4Н-1 ,3-диокс.ино(5,4-Ь)пиридин-Н-оксида в 200 мл метанола добавляют 300 мл трет-бутиламина и результиругохщто реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. В вакууме отгоняют растворитель и избыточный трет-бутиламин. Получают 13,4 г (73,6%) 6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил -2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-К-оксида после перекристаллизации из этилацетата, т.пл. 165168°С.

Вычислено, %: С 66,20; Н 6,97; N 8,13

C,.

Найдено, %: С 66,12; Н 6,59; N 8,11

П р и м е р 4. З-Гидрокси-6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтш1)-2-гидроксиметилпиридин-Ы-оксида, / дигидрохлорида.

Газообразный хлористый водород пробулькивают в раствор 5,0 г (0,0145 моль) 6-(1-гидрокси-2-трет-бутш1аминозтил)-2-фенил-4Н-1,3 диоксино(5.4-Ь)пиридин-К-оксида в 100 мл метанола при 10С, После премешивания в течение ночи растворитель чтгоняют в вакууме. Остаток ра воряют этилацетатом и фильтруют с -получением 3-гидрокси-6-(1-гидрокси 2-трет-бутш1аминоэтил)-2-гидроксиметш1пиридин-Н-оксида дигидрохлорид 3,9 г (81%), т.пл. 171-П9°С (с разложением) .

Вычислено, %: С 43,77; Н 6,73; N 8,51

Найдено, %: С 43,76; Н 6,53; N 8,49.

П р и м е р 5. 3-Гидрокси-6-(1-гидроксн-2-трет-бутиламиноэтил)-2-метилпиридина гидрохлорид.

В сосуд Парра на 500 мл вводят 13,4 г ((),05 моль) З-гидрокси-6- (1-гидрокси-2-трет-бутш1аминоэтил -2-гидроксиметил-пиридин-Н-оксидй дигидрохлорида и 6,5 г катализатора

94273 Л

5% палладия на угле в 150 мл метанола. При давлении водорода 43 фунт/кв. дюйм смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 сут, Катализатор удаляют фильтрованием в атмосфере азота с последующим удалением растворителя в вакууме, получая масло, которое растирают с изопропанолом для индуцирования кристаллизации. При фильтрации результирующего твердого вещества получают 3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-трет-бутш1аминоэтил)-2-метилпиридина дигидрохлорид 10,0 г (85%), т.пл. 226-228,5С (с

15 разложением) .

ЯМР-спектр (DMCOJg): 7,80 (кв., 2Н, пиридильный И); 5,40 шир., м.н., 1Н), 3,30 (шир. м., 2Н); 2,60 (с., 20 ЗН-2-СНз); 1,35 (с., 9Н, т-Бн),

Вычислено, %:С 47,06; Н 7,57; N 9,11

C,,,H2 N202C1,-0,5 Найдено, %: С 47,20; Н 7,13; 5 N 9,21

П р и м е р 6. Пирбутерола гидрохлорид - 3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-2-Г1здрокси метилпиридина дигидрохлор1щ.

В сосуд Парра на 500 мл вводят 970 г (0,0028 моль) 6-(1-гвдрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-Н-оксида и 450 мг катализатора - 5% палладий на угле в 25 мл метанола. При давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем катализатор удаляют фильтрованием в ат мосфере азота, метанольный раствор разбавляют равным объемом этилацетата и в раствор вводят газообразный хлористый водород. Без нагревания ре-, зультирующий раствор концентрируют

в вакууме до тех пор, пока продукт

не начнет осаждаться. После перемешивания при комнятной температуре в течение нескольких часов твердое вещество собирают фильтрованием

и подвергают сушке на воздухе с получением пирбутерола. гидрохлорида 450 мг (51%), т.пл. 180-184С Ic разложением), который идентичен известному продукту (патент США

№ 3700681) по данным тонкослойной хроматографии (этилацетат/метанолдиэтиламин 30:15:5 об/об и ЯМРспектроскопии.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРБУТЕРОЛА ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ общей формулы ™Г f (1) он ч -. где R - водород,, метил или оксиметил, включающий взаимодействие производного пиридинэпоксиэтана с трет-бутиламином при кипении с последующим идрогенолизом полученного соединения в присутствии палладия на угле, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расщирения ассортимента цевинилпиридин общей левых продуктов, формул) :ll,0-s (II) R f где R, - бензил; R - водород или метил и R 2 вместе образуют группу или R формулы iCsHsY Ov/ подвергают взаимодействию-с 2-3,4 эквивалентами хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене при кипео ю нии и полученный эпoкcид-N-oкcидипиридина общей формулы нр CIII) Н 14 f О о где R и Rj, имеют указанные значения, го используют в качестве производного м пиридинэпоксиэтана.