Способ получения дихлоргидрата пирбутерола Советский патент 1986 года по МПК C07D213/65 A61K31/4412 A61K31/4425 A61P11/08 

см

1

Изобретение относится к способу получения дихлорпздрата пирЗутерола который обладает бронхорасширяю-. щей активностью.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Пример 1. З-Аце токси-2- -метил-6- 1-ацетокси-2-(Н-трет- -бутилацетамидо)-этил пиридин.

К суспензии 2-(1-гидрокси-2- -трет-бутиламиноэтил)-5-гидрокси- -6-метилпиридина дигидрохлорида (7,70 г 0,026 моль) в 300 мл этил- ацетата и 7,7 мл триэтиламина добавляют 10,8 мл уксусного ангидрида и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляют еще 5 мл уксусного ангидрида и нагревание продолжают в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия (100 г NaHCOj в 700 мл Н20) и:результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилацетатный слой, промывают водным бикарбонатом натрия, затем водой и осушают над сульфатом магния. Упаривание осушенного этил- ацетатного раствора в вакууме дает 3-а:цетокси-2-метил-6- l -ацетокси- -2 (Ы-трет-бу тилацетамидо)-зтил пиридин, в количестве 6,0 г (66%), т.пл. 124,6-127,5 С.

Найдено,%: С 61,93; Н 7,39; N 8,44.

C,8H,eN,Oj

Вычислено,% N 8,09.

Пример

С 61,70; Н 7,48;

.. г - - - S- 2. N-Оксид-З-ацеток си-2-метил-б-и-ацетокси-2-(N-трет- бутилацетамидо)этил пиридина.

Раствор 3-ацетокси-2-метил-6- - -|1-ацетокси-2-(Ы-трет-бутилацетамидо)этил пиридина (5,50 г, О,О 57 моль) и м-хлорпербензойной кислоты (технически чистой - 85%, 3,90 г 0,0192 моль) в 150 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После промывания реакционной смеси двумя порциями водного раствора бикарбоната натрия, осушенный (MgS04) хлороформный раствор упаривают с получением 2,9 г (50%) З-ацетокси-2-ме- тил-6- 1-ацетокси-2-(Н-трет-бутил- ацетамидо)этил пиридин-Н-оксида,

10

15

20

25

250Г701

т.пл. 113-116 с (после перекристаллизации из эфира).

Найдено, %: С 59,25; Н 7,08; N 8,1-4.

5 C,H,,N,Oe . .

I Вычислено,%: С 59,ОО; Н 7,15, N 7,65. . . . П р и, м, е р 3. З-Ацетокси-2- -ацетоксиметил-6 -1-ацетокси-(Ы- -трет-бутилацетамидо)этил пиридин. Раствор 1,0 г (0,0027 моль) N- -ацвтокси-2-метил-6- 1-ацетокси-2- -(Ы-трет-бутш1ацетамидо)этил пнри- дйн-Ы-оксида в 10 мл уксусного ангидрида нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в двухфазную смесь этилацетата и водного бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Органический слой отделяют, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают до сухого остатка в вакууме с получением коричневого масла,которое очищают хроматографированием в колонке на силикагеле с ислользо- ванием эфира в качестве элюента, получая 300 мг (27%) целевого продукта, т.пл. 60-64 с.

Найдено, %: С 59,02; Н 6,83;

35 N 7,30.

Ъы ислено,7,; N 6,86.

Пример

.Q гидрохлорид.

Раствор 2,0 г (0,005 моль) 2- -ацетоксиметил-З-ацетокси-6-(1- -ацеток си-2К-аце тил-трет-бутилами- ноэтил)пиридина в 50 мл метанола, содержащего 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток перекристалли- зовьгеают из этилацетата с получением пирбутерола дигидрохлорида (900 мг 58%), т.пл. 172-175°С (с разложением), ЯМР-спектр и ТСХ Et OAZrCHjOHrEt NH (6:3:1) идентичны пирбутеролу. Продолжительное нагре55 вание ведет к образованию побочного 2-гидроксиметил-3-гидрокси-6-(1- -гидрокси-2-миноэтил)пиридина, т.пл. 184-186°С (с разложением).

30

С 58,81; Н 6,91; 4. Пирбутерола ди45

50