Способ получения производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D207/27 

Изобретение относится к получению новых соединений пирролинового ряда, А именно производных 2-пирролин-З- -карбонитрила общей формулы

2

О

RI

N R/i

.С S-R3

R и R одинаковы или различны и означают незамещенное или замещенное ароматическое кольцо;

R - неразветвленная или разветвленная низшая углеводородная группа;

R - аминоалкильная группа общей формулы

/Rs

icihln-

Иб

где п означает числа 2 или 3, а

R, и R одинаковы или различны и кажь ь

дый из них - водород, неразветвленная или разветвленная низшая алкиль- ная группа или вместе с атомом азота с которым они связаны, кольцо, которое может содержать дальнейшие гете- роатомы, а также их кислотноаддитив- ных солей,

которые проявляют тормозящее агрегацию тромбоцитов действие, антивоспа- лительное, антиперитическое, антисек креторное и противоязвенное действия

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими улучшенными свойствами.

Пример 1 о Гидрохлорид 2- -ЭТИЛТИО-5-ОКСО-4,А-дифенил-1-(2-пи- перидиноэтил)-2-пирролин-3-карбонит- рила (соединение Ко„1)о

Растворяют I,38 г натрия в 200 мл абсолютного этанола, добавляют 9,6 г 2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил-2-пир- ролин-3-карбонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем каплями добавляют в течение 15 мин раствор 5,5 г гидрохлорида N-(2-ХЛОРЗТШ1 )-пиперидина в 60 мл этанола и кипятят в течение 2 ч. Затем сгущают реакционную смесь и остаток распределяют между простым

эфиром и водой. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и затем смешивают с раствором хлористого водорода. Выпавший осадок отсасыпают и кристал5 лизуют из изопропанола.

Выход составляет 10,5 г бесцветных кристаллов с т.пл, 210 с (разложение ).

Аналогично получают следующие

0 соединения:

гидрохлорид 1-(2-диметиламиноэтил)- -2-ЭТИЛТИО-5-ОКСО-А,4-дифенил-2-пир- ролин-3-карбонитрила (соединение No.2), выход 73%, т.пл. 187°С (разл);

ts гидрохлорид 2-этилтио-1-(3-диметип- аминопропил)-5-оксо-4,А-дифенил-2- -пирролин-З-карбонитрила (соединение No.3), выход 46%, т.пл. 188°С (разл.) 2-ЭТИЛТИО-1-(3-диметиламиноэтил)-520 -оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-кар- бонитрил (соединение No.4), выход 38%, т.п. 128 С;

2-этнлтио-1-(3-морфолинопропил)-5- -оксо-4,4-диметил-2-пирролин-3-кар25 бонитрил (соединение No,5), выход 53%, т.пл. 97°С.

Пример 2. 2-Изопропилтио- -1-(3-диметиламинопропил)-5-оксо- -4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонит30 рил (соединение No.S).

Суспензию 10,0 г 2-изопропилтио- -5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пирролин-3- -карбонитрила и 0,9 г гидрида натрия (80%) кипятят в 150 мл диоксана в .

J5 течение 1 ч при перемешивании. Затем смешивают с 0,9 г гидрида натрия и 5,2 г гидрохлорида диметиламино- пропилхлорида и смесь кипятят 30 ч, Реакционную смесь филь.труют,

40 фильтрат сгущают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле хлороформом и метанолом 10+1. Получают 3,7 г бесцветных кристаллов с т.пл, 92 С.

45 Пример 3. 1-(2-Диметилами- нозтил)-5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пропил- тио-2-пирролин-З-карбонитрил (соединение No.9),

Суспензию 10,0 г 5-оксо-4,4-дифe- нил-2-пpoпилтиo-2-пиppoлин-3-кapбo- нитpшla и 0,9 г гидрата натрия (80%) в 200 мл диоксана нагревают с обрат- ным холодильником в течение 1 ч. Затем каплями добавляют раствор 5,8 г иметиламиноэтилхлорида в 20 мл диок- сана и кипятят с обратным холодильником 6 ч. Фильтруют реакционную смесь, фильтрат сгущают досуха и ос-

31

таток кристаллизуют из изопропаиола. Выход составляет 8,6 г бесцветньк кристаллов с т.пл. .

Аналогично получают следующие соединения:1-(2-диметиламинопропил)-2-метилтио- -5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пирролин-3-кар- боАитрил (соединение No,6), выход 76%, т.пл.

1-( 2-диэтиламиноэти.п)-2-метилтио-5- -оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбо- нитрил (соединение No.7), выход 50%, т.пл.

1-(2-диэтиламиноэтил)-2-изопропилтио- -5-оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-3-кар- бонитрил (соединение No. 10), выход 56%, т.пл. 66 С;

2-метилтио-1 -(3- морфолинопропил)-5- -оксо-4,4-дифенил-2-пирролин-З-карбо- нитрил (соединение No.ll), выход 45%, т.пл.

2-метилтио-5-оксо-4,4-дифенил-1-(3- -пиперидинопропил)-2-пирролин-3-кар- бонитрила (соединение 12), выход 50%, т.пл, 124 С;

2-метилтио-5-оксо-4,4-дифенил-1-(2- -пирролидиноэтил)-2-пирролин-3-карбо- нитрила (соединение N0,13) выход 43%, т.пл. ЭУС;

1-(2-диизопропиламиноэтил)-2-метил- ТИО-5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пирролин-3- -карбонитрил (соединение No,14), выход 40%, Топл. 98°С;

оксалат 2-этилтио-5-оксо-4,4-дифенил- -1-(З-пиперидинопропил)-2-пирролин- -3-карбонитрила (соединение 15), выход 60%, т.пл. 199°С (разл.); гидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)- -2-ЭТИЛТИО-5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пир- ролин-3-карбонитрила (соединение ()), выход 49%, т.пл, (разл.): гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)- -5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пропш1тио-2- -пирролин-3-карбонитрила (соединение No. 17), выход 28%, т,пл. 178 С (разл.);

гидрохлорид 1 -(3-аминопропил)-2-этил- ТИО-5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пирролин-3- -карбонитрила (соединение Nr.l8), выход 38,5%, т.пл,

Пример 4. 2-ЭТИЛТИО-5-ОКСО- -1-(2-пиперидиноэтил)-4,4-бис(2-пири- дил)-2-пирролии-3-карбонитрил (соединение Nr.l9).

Растворяют 2.1 г натрия в 250 мл абсолютного этанола, добавляют 14,1 г 2 этилтио-5-оксо-4,4-бис {2-пиридил)

5

o

5

0

5

о

j

5

800

-2-пирролин-З-карбонитрила и нагре-

вают с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляют каплями раствор 8,3 г гидрохлорида N-(2-хлор- этил ) -пиперидина в 80 мл этанола и кипятят 1 ч. Реакционную смесь сгущают и распределяют остаток между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сгущают досуха и осадок кристаллизуют из этанола. Выход составляет 9,9 г бесцветных кристаллов, т.пл. 139 С.

Аналогично получают следующие соединения: 2-этилтио-1-(З-диметиламинопропил)- --5-ОКСО-4,4-бис ( 2-гтиридил) -2-пирро- лин-3-карбонитрил (соединение No,20), выход 58%; т.пл. фумарат 1-(2-диэтиламиноэтил)-2- -ЭТИЛТИО-5-ОКСО-4,4-бис-(2-пиридил)- -2-пирролин-З-карбонитрила (соединение Nr.2l), выход 42%, т.пл. 150 с.

Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединения: 1-(3-аминопропил)-2-этилтио-5-оксо- -4,4-дифенил-2-пирролин-3-карбонит- рпл (соединение Nro22), выход 48%.. т.пл.

гидрохлорид 1-(3-этиламинопропил)- -2-ЭТШ1ТИО-5-ОКСО-4,4-дифенил-2-пир- ролин-3-карбонитрила (соединение Nr.23), вьгкод 42%, т.пл. 173-174 с (разл.);

4-(4-диметиламинофенил)-1-(З-ди- метиламинопропил)-2-метилтио-5-оксо- -4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбо- нитрил (соединение Nr.24), т.пл. 90- 9 PC, выход 35%.

Нижеследующие опыты иллюстрируют преимущества соединений общей формулы (т) перед известными соединениями аналогичной структуры.

Исследование острой токсичности.

Метод.

Определение острой токсичности проводят на мышах-самцах весом тела 18-23 г. 20 ч до начала опыта прекращают кормление подопытных животных. Воду дают в неограниченном количестве. Каждая группа состоит из 4 животных. Последовательность доз логарифмическая. Исследуемое вещество внутрижелудочно апплицируют в виде водного раствора или суспензии в 0,8%-ной метилцеллюлозе в количестве 20 МП/кг.

Результаты значения, ЛД после

)С

/-дневного наблюдения жипочных следу :

700

1200

714

650

Вызываемая коллагеном агрегация тромбоцитов (опыт в пробирке, крысы.

Опыт проводят по методу Борна. В качестве доноров крови служили крысы весом 200 г. Кровь бралн при эфирном наркозе из рётрооббитального венозного сплетения, 9 ч крови смешивают с 1 об.ч. 3,8%-ного по весу раствора цитрата тринатрия. После центрифугирования с низким числом оборотов смеси при комнатной температуре удаляют богатую тромбоцитами плазму и доводят до стандартной концентрации 400000/мкл В опытах по 700 мкл богатой тромбо1О1- тами плазмы доводят до равновесного состояния в течение 5 мин при температуре 37 С и затем смешивают с 58 мкл раствора исследуемого вещества или 0,9%-ным раствором хлористого натрия (согласно нулевому значению). По истечении инкубационного периода 3 мин добавление 35 мкл суспензии коллагена вызьшает агрегацию. В течение следующих 15 мин регистрируют изменение трансмиссии. Самое большое изменение трансмиссии, возникшее за это время, обозначают как амплитуду (АМП) кривой агрегации. Тормозящие агрегацию вещества вызьгаают уменьшение этой амплитуды; тормозящее действие (ТД) вещества рассчитывают по уравнению:

(АМП, 5иаг .сл В.и,)/АмП„, /Х

X 100 (%)

Составляют кривые по дозе и действию, при помощи которых можно было опре

Исследование антивоспалительного действия на вызываемый каррагенином отек крысы.

Метод.

Опыт проводят на крысах-самцах весом 110-160 г, которым не давали корма 20 ч до нйчала опыта. Вода в распоряжении по желанию. После установления исходного объема правой задней лапы дают внутрижелудочно исследуемые вещества в виде суспензии в 0,8%-ной метилцеллюлозе. Каждую дозу дают 10 животным.

Объем аппликации составляет 20 мл/кг веса тела. Объем лапы измеряют плетизмометрически. По истечении 60 мин после внутрижелудочной аппликации исследуемого вещества впрыскивают в правую заднюю лапу 0,1 МП 1%-ного раствора каррагенина. Через I и 3 ч после впрыскивания каррагенина измеряют объем отечной лапы. Увеличение объема лап у обработанных исследуемым веществом животных через 3 ч сравнивают с увеличением объема контрольных лап у контрольных и рассчитывают процент торможения отека лапы исследуемым веществом.

Составитель И. Бочарова Редактор И. Киштулинец ТехредКорректор В.Синицкая

4429/60

Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Результаты опыта сведены в табл. 2, Антивоспалительное действие на вызываемой каррагенином отек у крыс.

Таблица 2

Способ получения производных 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы Г). Ь: I R/t где R и R одинаковы и каждый из них-фенил или пиридил или один из них - диме- тиламинофенил, другой - пиридил; R - неразветвленный или разветвленный низпшй апкил; R - аминоапкильная группа общей формулы (CH V-wC где п 2 или 3; R и R одинаковы или различны и каждый из них - водород, неразветвленная или разветвленная низпая алкильная группа или вместе с атомом азота, с которым они связаны, пиперидин, морфолин или пирролидин, или их кислотноаддитивных солей,: о т л и ч а и и с я тем, что, :соединение общей формулы 1 R.4WCN н . СО где R ,, Rj и Rj имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы X-( /R5 Кб ю ел СХ) где R . R и п имеют указанные значе- - ь ния; X - атом галогена, или его гидрохлоридом в среде органического растворителя в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном гиде или в виде соли. см