Способ получения замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4188 A61K31/437 A61P5/30 

4;

00

со

4

СО

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ и, в частности, получения замещенного имидазо

см

114

Изобретение относится к способам :Получения нового замещенного имидаэо (1,5-а)пиридина, являющегося ингиби- тором ароматазы у млекопитаю1цих,включая людей.

Цель изобретения - получение нового соединения в ряду имидазо(1,5-а)пи ридина, обладающего активностью, не }характерной для данного ряда соединений.

I Выпаривания проводят при понижен- |ном давлении, приблизительно при 15- |100 мм рт.ст.

Пример 1. 5-(п-этоксикарбо- нш1фенил)имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 9,8 г 2-(п-этоксикарбонил- |фенил)-6-формиламинометилпиридина и 11,15 г оксихлорида фосфора в 26 мл толуола нагревают при 90°С в течение 15 ч. Растворитель выпаривают, оста- |ток помещают в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до О С, и подщелачивают Iизбытком охлажденного льдом насыщен- | ного раствора гидроокиси аммония. ОрIганическую фазу отделяют, сушат и вы- |паривают. Оставшееся твердое соедине- Iние пропускают через 100 г силикаге- ;ля с использованием этилацетата в ка- ;Честве элюента, и получают после крис :таллизации целевое соединение, т.пл. ; 118-t19 C.

Получение исходных соединений, а) 6-Циано-2-(п-этоксикарбонилфе- нил)пиридин.

8,9 мл 40%-ной перуксусной кислоты по каплям прибавляют к 14,08 г 2-(п- -этоксикарбонилфенил)пиридина, поддерживая температуру реакции, равной : 80-85 С. По окончании прибавления реакционную смесь нагревают при 90 С в течение, 3 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Избыток перуксусной кислоты р азлагают водным раствором сульфита натрия. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют через Celite®. Выпариванием получают 2-(п- -этоксикарбонилфевил)пиридин-Ы-ок- сид, который обрабатывают 8,66 г ди- метилсульфата в 62 мл толуола при 90 с в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток снова растворяют в охлажденной льдом смеси 8 мл воды и 9,3 мл 1 и. гидроокиси натрия. Медленно прибавляют раствор 13,64 г цианистого калия в 10 мл воды и реакционную смесь выдерживают при О С в течение 24 ч. Экстракцией хлористым

10

15

0

34

5 д

45

50

55

132

метиленом, сушкой над сульфатом натрия и выпариванием растворителя получают целевое соединение а.

ИК () 2200 см- .

б) 6-Аминометил-2-(п-этоксикарбо- нилфенил)пиридин.

16,23 г 6-циано-2-(п-этоксикарбо- нилфенил)пиридина гидрируют при атмосферном давлении в 254 мл метанола с 12,9 мл концентрированной соляной кислоты и 2,63 г 10%-ного палладия на угле до поглощения 2 молярных эквивалентов водорода. Прибанляют ме- тилат натрия (6,9 г) и катализатор отфильтровывают. Растворитель вьта- ривают. Остаток снова растворяют в; 20 мл метиленхлорида и соль удаляют фильтрованием. Выпариванием растворителя получают твердое соединение, которое перекристаллизовьшают из хлороформа и получают целевое соединение б, т.пл. 141-143 с.

с) 2-(п-Этоксикарбонилфенил)-6- -формиламинометилпиридин.

Раствор 0,76 г 6-аминометил-2-(п- -этоксикарбонилфенил)пиридина в 10 ьш муравьиной кислоты нагревают при 90 С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до О С, подщелачивают избытком насьщ енного раствора гид-, роокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты сушат, выпаривают и получают целевое соединение с, которое перекристаллизовыва- ют из толуола, т.пл. 119,5-120,5 С.

П р и м е р 2.

а)5-(п-Карбоксифенил)имидазо,(1,5- -а)пиридин, т.пл. 308-310°С (с разложением), получают путем взаимодействия 2-(п-карбоксифенш1)-6-формилами- нометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при 90°С в течение -20 ч. Исходный материал получают путем взаимодействия соединения по примеру 1с и 1 н. гидроокиси натрия в этаноле при температуре дефлегмации в течение 4 ч.

б)5-(п-Карбамоилфенил)имидазо(1,5- -а)пиридин, т.пл. 228-230 С (с разложением), получают путем взаимодействия 2-(п-карбамоилфенил)-6-формил- аминометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при 90°С в течение 18 ч. Исходный материал получают путем взаимодействия 2(п-карбоксифенил)- -6-формиламинометилпиридина (пример 2а) сначала с тионилхлоридом в течение 30 мин при температуре дефлегмации, а затем - с газообразным аммиаком.

с) 5-(п-трет-Бутиламинокарбонил- фенил)нмндазо(1,)пиридик, т.пл. 128-131 0, получают путем взаимодей- ствия 2-(п-трет-бутиламннокарбонил- фенил)-6-формиламинометилпиридина с полифосфорной кислотой при 100 С.

Исходньй материал получают путем

взаимодействия 2-(п-карбоксифенил)- -6-формиламинометилпиридина (пример 2а), сначала с оксалилхлоридом в присутствии N,N-димeтилфopмaмидa, а затем с трет-бутиламином.

д) 5-(п-Цианофенил)имидазо(1,5- -а)пиридин, т.пл. 117-118 С, получают путем взаимодействия 2-(п-1Д1ано- фенил)-6-формиламинометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при 90 С в течение 18 ч. Исходньй материал получают путем взаимодействия 2-(п-трет-бутиламинокарбонилфекил)- -6-формиламинометилпиридина (пример 2с) с оксихлоридом фосфора при 90 С в течение 5 ч.

Пример 3. 5-(п-Карбоксифе- нил)имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 1,18 г 5-(п-этоксикарбо- нилфенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 10 мл этанола и 14 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью воды и этилацетата. Водную фазу отделяют и дводят до рН 5. Твердое соединение отфильтровьшают, промьшают водой, сушат и получают целевое соединение, т.пл. 308-310°С (с разложением).

Пример 4, 5-(п-трет-Бутил- аминокарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридин .

К суспензии 0,4 г 5-(п-карбокси- фенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 40 мл метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре прибавляют 30 мл Ы,Н-диметилформамида, а затем 0,16 мл оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивают до окончания выделения газа и по каплям прибавляют 0,46 мл трет-бутиламина. Перемешивание прекращают через 90 мин и прибавляют 10 мл насыщенного ра створа бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия выпаривают и получают целевое соединение, т.пл. 128-131 0.

0

с

n

5

0

Пример 5. 5-Сп-Цианофенил) имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 0,1 г 5-(п-трет-бутилами- нокарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 3 мл толуола обрабатывают 40 мл оксихлорида фосфора при 90 С в течение 5 ч. Растворитель вьшари- вают и остаток растворяют в 30 мл хлороформа при О С. Прибавляют охлажденный льдом раствор гидроокиси аммония, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117- 118 С. Его гидрохлорид расплавляется при 255-257°С.

Пример 6. Раствор г гидрохлорида 5-(п-карбоксифенил)имидазо (1 ,5-а) пиридина в 5 мл тионил- хлорида кипятят с обратным холодильником 30 мин и выпаривают до сухого остатка. Результирующее масло растворяют в 10 мл метнленхлорида и через раствор при О С в течение 1 ч пропускают аммиак. Раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием получают 5-(п-карбамоилфе- нил)имидазо(1 ,5-а)пиридин-, т.пл. 228- (с разл.).

Пример 7. Гидрохлорид 3-(п- -цианофенил)имидазо(1,5-а)пирядина.

Раствор 1,13 г 3-(п-карбамоилфе- нил)имидазо(1,5-а)пир1адина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Результирующее масло растворяют в 30 мл метнленхлорида, охлаждают до 0°С и прибавляют 30 мл охлажденного льбом раствора 50 н. гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси рремния с этилацетатом получают свободное целевое соединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3 н. эфирного раствора ялористого водорода и получают гидрохлорид, т.пл. 255 - 257 С.

Пример 8. 5-(п-Цианофенил) имидазо(1,5-а)пиридин.

Смесь 85 мг 5-(п-бромфенил)имида- зо(1,5-а)пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл К ,Ы-диметил- формамида нагревают в атмосфере азота при 120°С в течение 11 ч. Реакцией514

ную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирую7 щее масло хроматографируют на силика- Г;еле с этилацетатом и получают целе- вре.соединение. Температура плавления е|го гидрохлорида 255-257°С. I Пример 9. 5-(п-Цианофенил) имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 2,01 г 5-(п-формилфенил) имидазоС1,5-а)пиридина и 0,96 г азо- тистоводородной кислоты в 30 мл бен- эола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по каплям прибавляя 0,8 мл концентриро- 4анной серной кислоты. Реакционную 4месь перемешивают в течение 2 ч и 1| ейтрализуют. Органическую фазу отде

JIЯют, сушат над сульфатом натрия, вы аривают и получают масло, которое роматографируют на силикагеле с этил цетатом, и получают целевое соеди- Аение. Температура плавления его гид- фохлорида 255-257 С. I Пример 10. 5-{п-Цианофенил) мидазо(1,5-а)пиридин,

1Раствор 2,13 г 5-(п-ами:нофенил)ими дазо(1,5-а)пиридина в 4 мл концентрированной НС1 и 10 мл воды охлаждают

а ледяной бане и медленно прибавля- (от раствор 0,78 г нитрита натрия в

2мл воды. Раствор через капельную воронку прибавляют к охлажденному льдом раствору 3,0 г цианида меди (I) в 10 мл воды, поддерживая температуру 30-40 С. Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают и доводят до рН 9. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают, остаток -хроматографиру- ют на силикагеле этилацетатом и получают целевое соединейие. Температура плавления гидрохлорида 255-257°С.

Пример -11. Раствор 1,25 г 5-(п-трет-бутиламинокарбонилфенил)ими дазо(1,5-а)пиридина в 10 мл тионил- хлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охла.кдают I выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водньй слой отделяют, промьшают хлороформом ( мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Фильтрованием, выпариванием и хрома- тографированием на 45 г двуокиси

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

П6 .

кремния с 5%-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают гидрохлорид 5-(п-цианофенил) ИмидазоС1,5-а)пиридина, т.пл. 255- 257 С.

Пример 12.Получение 10000 таблеток, содержащих по 10 мг активного игредиента.

Состав, содержащий, г:

5-(п-Цианофенил)

имидазоС1,5-а)пиридин 100,00

Лактоза2535,00

Кукурузный крахмал 125,00

Полиэтиленгликоль

С6000)150,00

Стеарат магния 40,00 . Очищенная вода По потребности

Все порошки пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм. Затем лекарство, лактозу, стеарат магния и половину крахмала смешивают в подходящем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию прибавляют в кипящий раствор полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкам, которые при необходимости гранулируют с дополнительным количеств ом воды. Гранулят сушат ночь при 35 , пропускают через сито с отверстиями 1,2 мм и прессуют в таблетки с использованием двухсекционных лунок.

Аналогичные таблетки получают с другими соединениями, описаннь ми в примерах.

Пример 13. Получение 1000 капсул, содержащих по 20 мг активного ингредиента.

Состав, содержащий, г:

5-Сп-Цианофенил)имидазоС1,5-а)пиридин 20,0

Лактоза207,0

Модифицированный

крахмал80,0

Стеарат магния3,0

Все порошки пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм. Затем лекарство помещают в подходящий смеситель и сначала смешивают со стеаратом магния, затем с лактозой и крахмалом до гомогенного состояния. Твердые желатиновые капсулы № 2 наполняют 310 мг указанной смеси Св каждую капсулу) , используя капсулонаполняющую машину.

14334

Биологические данные, ингибирова- нне ароматазы: 5-(п-цианофенил)имида- зо(1,5-а)пиридин имеет МИК ароматазы 4 ммоль/л. Соединение малотоксично.

Форм у л а изобретения

Способ получения замещенного ими- дазо(1,5-а)пиридина формулы ю

.

или его фармацевтические приемлемой соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы

13

W N

где Кд циано, карбокси, алкокси- карбонил карбамоил или алкилкарбамоил С,-С4, циклизуют и, если R, - карбамоил или алкилкарбамоил С,-Сц, удаляют спирт из этого соединения и, если R , - алкилкарбамоил , гидролизуют это соединение для получения соответствующего соединения, где R, -карбокси, вводят последнее во взаимодействие с аммиаком или алкиламином для получения соответствующего соединения, где R, - карбамоил или алкилкарбамоил , удаляют спирт из этого соединения и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.