Изобретение относится к области получения новых производных тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)a30CHHa.
Предложен способ получения производных тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)a30cnHa общей формулы
(СН
где А - Alk с числом углеродных атомов 1-6,
Z - амино-, моно- или диалкиламиногруппы, пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиноБЫй, тиоморфолиновый, пиперазиновый, N-алкоилпиперидиловый, N-алкоилпиперазнновый или N-алкоилпирролидиловый остаток (число атомов углерода в алкоильных группах равно 1-3).
В-Н, Z или CHaZ (Z выбирают из значений Z), заключающийся во взаимодействии соединений Н-Z, где Z - имеет вышеуказанные значения, со сложными эфирами N-алкилтетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g) азосина.
Пример 1.30г сырого (хлоро-3-мегнл-2пропил) -5-тетрагидро- 5,10,11,12- бензил (Ь, g)азосина растворяют в 100 см безводного этанола. Затем добавляют 73 г диэтиламина.
Смесь прогревают нри в течение 21 час в сосуде с высоким сопротивлением давлению. Под легким вакуумом растворитель испаряется, затем маслянистый остаток извлекают 300 CMS дистиллированной воды и 400 c.ii простого эфира. Эфирную фазу экстрагируют 2 н. раствором уксусной кислоты (3 раза 200 сл(-ч). Уксусные растворы соединяют, промывают 150 слй простого эфира и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 150 смз). Эфирные растворы промывают водой до нейтрализации, затем высущивают безводным углекислым калием. После испарения простого эфира получают 11,8 г масляного вещества, которое растворяют в 25 смизопропанала. Затем в безводный простой эфир добавляют 10 c./w; безводного раствора соляной кислоты (3,6 моль соляной кислоты на 1 л раствора). Вещество кристаллизуется.
После 4 час охлаждения при кристаллы отжимают от влаги, промывают 10 см- изопропанала и 30 смз безводного раствора простого эфира и высушивают в вакууме. Полутил-2-пропил)-5-тетрагидро - 5,10,11,12 - беизил(Ь, g)a3ocHHa с т. пл. 180-183°С.
Для приготовления (хлоро-3-метил-2-пропил)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил (Ь, g)a30сина раствор 20,9 г тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g)aзocинa в 60 еж- простого эфира выливают в течение 15 мин при температуре ниже 10°С в эфирный раствор бутиллития, приготовленного из 2,20 г лития, 17,2 г бромистого бутила и 100 с.и-з простого эфира. Затем температуру поднимают до 17°С, после чего в течение 15 мин добавляют, поддерживая нижний предел температуры 25°С, раствор 26,3 г /г-толуолсульфонилокси-3-метил-2-хлоро-1-пропана в 55 оиз простого эфира. Образуется осадок, количество которого со временем увеличивается. Массу перемешивают в течение 3 час при температуре 25°С, а затем оставляют в состоянии покоя на 15 час, после чего отжимают и промывают безводным раствором простого эфира (4 раза 80 сжз). Эфирные растворы соединяют, промывают дистиллированной водой (2 раза 300 сжз), затем высушивают безводным сернокислым магнием. Простой эфир испаряется, получают маслянистый остаток (З0..г) сырого (хлоро-3-метил-2-пропил)5-тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина.
Пример 2. 13 г сырого (хлоро-3-метил-2пропил)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил(Ь, g)азосина растворяют в 110 см, безводного раствора этанола и добавляют 20,2 г гидрокси4-пиперидина. Смесь прогревают при 100°С в течение 21 час в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол отгоняют под небольшим вакуумом. Маслянистый остаток извлекают 300 сжз дистиллированной воды и 300 сж простого эфира. Эфирную фазу декантируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 250 . Уксусные растворы соединяют и промывают 150 простого эфира, затем подш,елачивают натриевым ш,елоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 300 слз). Эфирный раствор высушивают безводным углекислым калием, фильтруют и испаряют. Остаток (12,2 г) растворяют в горячем состоянии в 80 сжз гептана. Веш,ество кристаллизуется в результате охлаждения. После 15 час нахождения в состоянии покоя при температуре 0°С кристаллы отжимают, промывают 70 сяз гептана, затем 50 слз нефтяного эфира, после чего высушивают под вакуумом. Получают 11,2 г (гидрокси-4-пииеридин)-3-метил - 2-пропил - 5-тетрагидро - 5,10, 11,12-бензил (Ь, g) азосина с т. пл. 78-80,5°С.
Пример 3. 21 г сырого (хлоро-З-метил2-пропил)-5-тетрагидро - 5,10,11,12 - бензил(Ь, g)-азосина растворяют в 100 смз этанола. Кроме того, добавляют раствор 36,4 г оксиэтил-1-пиперазина в 100 слз этанола. Смесь прогревают в течение 23 час при температуре 100°С в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол отгоняют под небольшим вакуумом. Остаток извлекают 400 с.из дистиллированной воды и 400 см простого эфира. Эфирную фазу промывают 350 C;u3 дистиллированной воды, затем экстрагируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 250 сжз). Уксусные растворы 5 соединяют, промывают 200 -слз простого эфира и подш елачивают патриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 300 сжз). Эфирный раствор высушивают безводным углекислым калием, фильтруют и испаряют. Остаток (16,7 г растворяют в горяче.м состоянии в 50 OVI3 окиси изопропила. Вещество кристаллизуется в результате охлаждения. После 16 час нахождения в состоянии покоя
15 при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 25 сжз холодной окиси изопропила и высушивают под вакуумом. Получают 10,0 г (оксиэтил-4 -пиперазина)-3-метил-2-пропил - 5 - тетрагидро - 5,10,11,12-бен0 зил (Ь, g) азосина с т. пл. 78,5-81,5°С.
Пример 4. 18 г (хлор-3-метил-2-пропил) 5-тетрагидро-5,10,11,12-бензил(Ь, g) азосина растворяют в 100 оиз этанола. Кроме того, до5 бавляют раствор 24,0 г метил-1-пиперазина в 100 сжз этанола. Смесь прогревают при температуре 100°С в течение 44 час в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол испаряют под неQ большим вакуумом. Остаток извлекают 400,сжз дистиллированной воды и 350 сжз простого эфира. Эфирный раствор промывают 250 сжз воды, затем экстрагируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 200 сжз).
Уксусный раствор промывают 200 сжз простого эфира и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 200 СЛ13). Полученный эфирный раствор проQ мывают дистиллированной водой (2 раза 400 сл43), высущивают безводным углекислым калием, фильтруют и испаряют. Маслянистый остаток (11,7 г) растворяют в 25 сжз безводного этанола. Раствор обрабатывают
5 8,4 см безводной соляной кислоты в безводном этаноле (содержащем 8 моль соляной кислоты на литр раствора). Затем добавляют 7 сжз безводного простого эфира. Вещество кристаллизуется в результате охлаждения.
. После 15 час нахождения в состоянии покоя при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 15 сжз холодного безводного этанола, затем 60 сжз безводного простого эфира. Осадок высушивают в течение 32 час
2 при температуре под вакуумом 0,2 мм, рт. ст. В сухом состоянии кристаллы гигроскопичны. В течение 48 час кристаллы подвергаются гидратации на воздухе. Получают 13,2 г дихлоргидрата (метил - 4 -пиперазино)-3-метил-2-пропил - 5 - тетрагидро-5,10,11,12 - бензил (Ь, g) азосина, сольватизированпого двумя молекулами воды, с т. пл. 198-201°С.
с 31 г аминового метила в безводном этаноле. Смесь прогревают в течение 22 час при температуре 100°С в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол испаряют ПОД небольшим вакуумом. Остаток извлекают 400 см воды и 400 слг простого эфира. Эфирный раствор промывают 150 сидистиллированной воды и экстрагируют 2 п. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 250 см. Уксусный раствор промывают ШОс/н ; простого эфира и подщелачивают натриспым щелоком. Масло, которое высадивается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 300 ел ). Эфирный раствор промывают дистиллированной водой (2 раза 300 c), высушивают безводным углекислым калием, фильтруют и испаряют.
Маслянистый остаток (7,0 г растворяют в 13 c.it этанола и обрабатывают 7,8 эфирного раствора безводной соляной кислоты (содержащего 3,3 моль соляной кислоты на 1 л раствора). -Вещество кристаллизуется в результате охлаждения. После 15 час нахождения в.состоянии покоя при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 10 СЛ13 этанола, затем 30 см простого эфира и высушивают под вакуумом. Получают 7,2 г хлоргидрата (метиламино-3-метил-2-пропил) 5-тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина с т. пл. 201-203°С.
Пример 6. 5,7 г сырого (хлор-З-пропил)5-тетрагидро-5,10, 1,12 - бензил (Ь, g) азосина, приготовленного по примеру 1 воздействием /г-толуолсульфонилокси-1 -хлоро-3-пропана на литиевое производное тетрагидро-5,10,11,12бензол (Ь, g) азосин и 10,4 г оксиэтил-1-пинеразина растворяют в 65 см безводного этанола. Смесь прогревают при 100°С в течение 29 час в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол ионаряют под небольи им вакуумом. Остаток извлекают 250 см дистиллированной воды и 250 СЛ13 простого эфира. Органический раствор промывают 250 Cvita дистиллированной воды и экстрагируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (два раза 200 см). Уксусный раствор промывают 150 см& простого эфира и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 150 слз). Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (4,9 г) растворяют в 10 сжз этанола и обрабатывают 3,9 сиз этанолового раствора безводной соляной кислоты (содержащего 7,3 моль соляной кислоты на литр раствора). Вещество кристаллизуется. После 15 час нахождения в состоянии покоя при температуре кристаллы отжимают от влаги, промывают 10 слгз холодного этанола и 20 слз безводного простого эфира и сущат иод вакуумом. Получают 5,3 г дихлоргндрата (оксиэтил-4 -пиперазино) - 3- пропил - 5-тетрагидро-5,10,11,12-бензил(Ь, g)aзocинa с т. пл. 200-.202°С.
Пример 7. 11,4 г сырого (хлоро-З-пропнл)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил (Ь, g) азосина и 30 г гидроксиэтоксиэтил-1-пиперазина растворяют в 150 с..и« безводного этанола и прогревают при температуре 100°С в течеиие 24 час в сосуде с высоким сопрогивленнем давлению. После охлаждения этанол испаряют иод небольшим вакуумом. Остаток извлекают 300 с.«з дистиллированной воды и 450 с.из
простого эфира. Органическую фазу промывают 150 с.чз дистиллированной воды и экстрагируют 2 н. водным раствором соляной кислоты (2 раза 250 с.«з). Уксусные растворы соединяют, промывают 150 см простого эфира
и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 200 слгз). Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, просушивают безводным углекислым калием
и исиаряют. Маслянистый остаток (12 г) растворяют в 40 сжз этанола и обрабатывают 8,3 СМ- этанолового раствора безводной соляной кислоты (содержащего 7,3 моль соляной кислоты на литр раствора).
Вещество кристаллизуется. После 15 час нахождения в состоянии покоя при температуре ОС кристаллы отжимают от влаги, промывают 30 этанола и 60 см простого эфира и высушивают под вакуумом. Получают 13,7 г
дихлоргидрата (гидроксиэтоксиэтил-4 -пиперазино)-3-пропил -5 - тетрагидро - 5,10,11,12бензил(Ь, g)азосина с т. ил. 164-166°С.
Пример 8. К раствору 16 г (хлоро-З-метил - 2-пропил)-5-тетрагидро - 5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина в 200 слгз этанола добавляют 23,3 г морфолина. Смесь прогревают в течение 19 час при температуре 100°С. После охлаждения этанол испаряют иод вакуумом, к остатку добавляют 300 с,«з простого эфира, 300
воды и 10 см натриевого щелока (,33). Эфирную фазу декантируют, промывают 100 сжз дистиллированной воды и экстрагируют в два приема 250 слгз 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные кислые
экстракты промывают 100 слгз простого эфира и подщелачивают натриевым щелоком (d 1,33) в избытке. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 с-из простого эфира. Эфирные растворы
соединяют, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (10,7 г) растворяют в 23 сжз этанола, добавляют 8,0 см раствора соляной кислоты в безводном простом эфире (содержащем 4люль
соляной кислоты на литр раствора). Вещество кристаллизуется. После 2 час охлаждения при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 30 см холодного Э1а;1о.1а и 30 САй простого эфира и высущивают под вакуумом. Получают 10,7 г хлоргидрата (морфолино-3-метил-2-нропил)-5-тетрагидро - 510,11,12-бензил (Ь, g) азосина с т. пл. 200- зил (b, д)-азосина в 200 слз этанола добавляют 23.1г пиперидина. Смесь прогревают в течение 20 час при температуре 100°С. После охлаждения этанол испаряют под вакуумом. Остаток обрабатывают 450 см простого эфира, 350 CMS дистиллированной воды и 10 ел натриевого щелока (,33). Эфирную фазу декантируют, промывают 200 смз дистиллироваиной воды и экстрагируют в два приема 250 CMS 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные кислые экстракты промывают 100 смз простого эфира и подщелачивают в избытке натриевым щелоком ( 1,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 смз простого, эфира. Эфирные растворы соединяют, промывают дистиллироваииой водой, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (11,3 г), растворенный в 20слз этанола, выливают в горячий раствор 3,5 г фумаровой кислоты в 42 см этанола. Появляются кристаллы. После 5 час охлаждения при температуре 0°С продукт отжимают от влаги, промывают 30 см этанола и 60 см простого эфира и высущивают под вакуумом. Получают 10.2г фумарата (пиперидино-3-метил-2-пропил)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил(Ь, g)a3oсина с т. пл. 147-ISl C. Пример 10. К раствору 15,5 г, (хлоро-3метил-2-пропил)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил (Ь, g)a3OCHHa в 200 смз этанола добавляют 18,4 г пирролидина. Смесь подогревают в течение 22 час при температуре 100°С. После охлаждения этанол испаряют под вакуумом. Остаток обрабатывают 300 смз простого эфира, 250 смз дистиллированной воды и 10 см натриевого щелока. Эфирную фазу декантируют, промывают 250 см дистиллированной воды и экстрагируют в два приема 250 см 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные кислые экстракты промывают 150 CMS простого эфира и подщелачивают в избытке натриевым щелоком (d l,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 смз простого эфира. Эфирные растворы соединяют, промывают дистиллированной водой, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (9,6 г) растворяют в 22 см этанола и обрабатывают 7,5 смз безводного раствора соляной кислоты в простом эфире (содержащего 4 моль соляной кислоты на литр раствора). Вещество кристаллизуется. После 19 час охлаждения при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 20 сж8 холодного этанола и 30 сжз безводного простого эфира и высущивают под вакуумом. Получают 10,3 г хлоргидрата (пирролидино-3-метил-2-пропил) - 5-тетрагидро - 5,10, 11-12-бензил(Ь,§)азосина, сольватизированного этанолом, с т. пл. 140°С, затем 210°С. сина в 200слгз этанола добавляют 26,6 г гидрокси-4-пиперидина. Смесь подогревают в течение 20 час при температуре 100°С. После охлаждения этанол испаряют под вакуумом. Остаток обрабатывают 300 смз простого эфира, 250 смз дистиллированной воды и 10 смз натриевого щелока (,33). Эфирную фазу декантируют, промывают 250 смз дистиллированной воды и экстрагируют в два приема 250 смз 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные кислые экстракты промывают 150 CMS простого эфира и подщелачивают в избытке патриевым щелоком (d-1,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 смз простого эфира. Эфирные растворы соединяют, промывают дистиллированной водой, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (12,9 г), растворенный в 30 смз ацетона, выливают в горячий раствор 3,45 г 900/о-ной щавелевой кислоты в 30 смз ацетона. При медленном охлаждении :появляются кристаллы. После 15 час нахождения при температуре 0°С вещество отжимают от влаги, промывают 30 смз ацетона и 50 смз безводного простого эфира и высущивают под вакуумом. Получают 12,6 г соли щавелевой кислоты (гидрокси-4 -пиперидино)-3-пропил - 5 - тетрагидро-5,10,11,12-бензил{Ь, g)a30cnHa с т. пл. И5°С. Пример 12. К раствору 15 г (хлоро-3пропил)-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил(Ь, g)азосина в 200 смз этанола добавляют 22,8 г морфолина. Смесь прогревают в течение 22 час при температуре 100°С. После охлаждения этанол испаряют под вакуумом. Остаток обрабатывают 300 смз простого эфира, 250 смз дистиллированпой воды и 10 смз натриевого щелока (,33). Эфирную фазу декантируют, промывают 250 смз дистиллированной воды и экстрагируют два раза по 250 смз 2 н. водным раствором уксусной кислоты. Соединенные кислые экстракты промывают 150 см простого эфира и подщелачивают в избытке патриевым щелоком (d l,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 CMS простого эфира. Эфирные растворы соединяют, промывают дистиллированной водой, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (10,7 г), растворенный в 10 смз этанола, выливают в кипящий раствор 3,2 г 90%-ной щавелевой кислоты в 18 смз этанола. Вещество кристаллизуется. После 5 час охлаждения при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 40 CMS хлористого этанола и 50 смз безводного простого эфира и высущивают под вакуумом. Получают 11,5 г соли щавелевой кислоты (морфолино-3-пр01Пил)-5тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина с т. пл. 173-175°С.
сина и 73 г диэтиламина растворяют в 150 сл{3 безводного этанола и прогревают при температуре 100°С в течение 42 час в сосуде с высоким сопротивлением давлению. После охлаждения этанол испаряют .под небольшим вакуумом. Остаток извлекают 250 см дистиллированной воды, 300 сжз простого эфира и 10 сжз дистиллированной воды, затем экстрагируют в два приема по 250 см 2 н. водным раствором уксусной кислоты. Уксусные экстракты промывают 100 смз эфира и подщелачивают натриевым щелоком (,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 200 см простого эфира. Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, высушивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (20,5 г) растворяют в 50 см ацетона в горячем состоянии, и раствор выливают в раствор 6,6 г ЭОо/о-пой щавелевой кислоты в 80 смз ацетопа в горячем состоянии. Вещество кристаллизуется. После 4 час охлаждения при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 50 с.адз ацетона и 60 CMS простого эфира и высушивают под вакуумом. Получают 14,9 г соли щавелевой кислоты (диэтиламино3-пропил)-5 - тетрагидро - 5,10,11,12 - бензил(Ь, g)a30CHHa с т: пл. 130-133°С.
10 Предмет изобретения
Способ получения производных тетрагидро5,10,11,12-дибенз(Ь, д)азосина общей форму5 лы
(СН,)
10
A-Z
где А - alk с числом углеродных атомов 1-6, Z - амино-, моно- или диалкиламиногруппы, нирролидиновый, пиперазиновый,морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиповый, N-алкоилпиперазиновый, N-алкоилпиперидиловый или N-алкоилпирролидиловый остаток (число углеродных атомов в алкоильных группах равно 1-3),
В - Н, Z или CnaZ (Z выбирают из значений Z), отличающийся тем, что сложные эфиры М-алкилтетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)азосипа подвергают реакции обменного разложения с соединениями общей формулы Н-Z (Z имеет выщеуказанное значение).
