ГИДРОХЛОРИД 3-(3-МОРФОЛИНОПРОПИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ ПОСЛЕ ОТРАВЛЕНИЯ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ПЕСТИЦИДАМИ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, конкретно к гидрохлориду 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индола формулы I

восстанавливающему физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами.

Предлагается новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости после отравления фосфорорганическими пестицидами, по сравнению со структурным аналогом - 3-(3-морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолом (II).

П р и м е р. К раствору 7,08 г (0,035 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 75 мл 1 н. раствора едкого натра прибавляют при перемешивании раствор 7,6 г (0,038 моль) гидрохлорида 1-N-морфолино-3-хлорида в 20 мл воды. Перемешивание продолжают 4 ч и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х25 мл) и ацетоном (2 х 30 мл), сушат при 80^oC и получают 10,08 г основания соединения I. Выход 87% Вещество очищают двухкратной перекристаллизацией из изобутилового спирта (50 мл/г, выход при перекристаллизации 66%), т.пл. 203^oC.

Для превращения в гидрохлорид к 3,29 г (0,01 моль) основания прибавляют 25 мл спирта, нагревают до кипения, добавляют 1,01 мл концентрированной HCl и продолжают нагревать 15 мин. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром (2 х30 мл) и сушат при 80^oC. Получают 3,14 г гидрохлорида 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индола в виде соломенно-желтых кристаллов, т.пл. 228^oC.

Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, R_f 0,71 (элюент - спирт-3% -ный водный аммиак, 10:1).

Строение вещества I подтверждается данными элементного анализа, УФ-спектра и потенциометрического титрования щелочью в 70%-ном водном спирте.

Найдено, C 52,13; H 5,49; Cl 9,71; N 18,67. М_э 364,5.

C₁₆H₁₉N₅OS• HCl
Вычислено, С 52,52; Н 5,51; Cl 9,69; N 19,14. М_э 365,9.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм lg ε: 201 (4,42), 225 (4,32), 265 (4,62), 345 (4,17).

УФ-спектр по положению двух длинноволновых полос поглощения сходен со спектром 3-S-алкильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]-индола.

Качественная реакция с иодазидным раствором подтверждает алкилирование по атому серы.

Восстановление физической работоспособности при отравлении фосфорорганическими пестицидами. Опыты выполнены на крысах. Определяли влияние соединения I на процессы восстановления физической выносливости после отравления карбофосом. Крысы совершали бег на третбане до отказа, после чего через 3 сут им вводили карбофос в дозе, вызывающей возникновение интенсивных судорог в течение 30 мин. Исследуемые препараты: атропин, бемитил, 3-(3-морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b] индол (шифр 511) и соединение I вводили через 15 мин от начала судорог в дозах 40, 25, 40 мг/кг соответственно. Контрольные животные получали физиологический раствор. В дальнейшем крысы совершали повторный бег на третбане до отказа через 24, 48, 72 ч и 7 сут после введения карбофоса. Препараты вводили один раз в сутки в половинной дозе от первоначальной. Результаты представлены в таблице.

Таким образом, соединение I ускоряет восстановление физической работоспособности при отравлении фосфорорганическими пестицидами и превосходит в этом отношении известные препараты атропин и бемитил и соединение-аналог N 511.

Острую токсичность определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Величина ЛД₅₀ для соединения I составляет 635 мг/кг, что указывает на достаточную фармакологическую широту.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гидрохлорида 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4- триазино[5,6-b]индола, восстанавливающего физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[3,6-b]индола, гидрохлорида 1-N-морфолинопропил-3-хлорида в растворе едкого натра (комнатная температура, 4 ч) с последующей обработкой HCl. Брутто-ф-ла C₁₆H₁₉N₅OS•HCl, выход 87% , т.пл. 228^oС , LD₅₀ 635 мг/кг. Новое соединение может быть использовано против отравления фосфорорганическими пестицидами. 1 табл.

Гидрохлорид 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы

восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорганическими пестицидами.