Производные бензо-aS-триазина,проявляющие усиливающее наркоз действие Советский патент 1986 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 A61P23/00 A61P29/00 

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к новым производным бензо-ав-триазина общей формулы

(I)

где а) ,j-aneTRn; R,-H;

б)R -R,-пропионил;

Rj-w;

в)R -пропионил;

Кл-Кз-Н;

г)R -R2-пропионил; Rj-метилтио,

которые используют в качестве фармацевтических препаратов.

Цель изобретения - получение производных бензо-аз-триазинаэ обладающих иным.спектром фармацевтического действия, нежели известные структурные аналоги.

Пример 1, Получение 4,5-ди- ацетил-4,5-дигидро-8-триазоло-(3,4- -с)-бензо-а8-триазина (1а).

7,0 г (0,04 моль) 4,5-дигидро-3- -триазоло-(3,4-с)-бензо-а8-триазина нагревают в течение 6 ч до кипения в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают, высаживают продукт зфиром, фильтрзтот. Получают 9,4 г целевого продукта (выход 91%), т. пл. 186-188°С.

Элементный анализ: вычислено - N 27,2%; найдено N 26,95%. Молекулярная масса 257 (по данньм масс-спект- рометрии),

Пример 2. Получение 4,5-ди- пропионил-4,5-дигидро-8-триазоло- -(3,4-с)-бензо-а5-триазина (16),

Смесь 4,0 г (0,023 моль) 4,5-ди- .гидро-З-триазоло-(3,4-с)-бензо-а5- триазина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают в течение 1 ч при 120 125°С. Реакционную смесь охлаждают, целевой продукт высаживают эфиром, фильтруют. Выход 3,5 г (67%), т. пл. 192-193 с.

Элементный анализ: вычислено - N 30,5%; найдено N 30,15%. Молекуляр ная масса 229 (по данным масс-спект- рометрии).

Пример 3. Получение 5-пропи- онил-4,5-дигидро-8-триаэол-(3,4-с)- бензо-аз-триазина (1в).

г (0,017 моль) 4,5-дипропио- нил-4,5-дигидро-5-триазоло-(3,4-с)- -бензо-ав-триазина обрабатывают 50 мл 5%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют, фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выпавший бесцветный осадок отфильтровывают. Получают 4,5 г (63%) целевого продукта, т. пл. 244 С.

Анализ: вычислено N 30,60%; найдено N 30,45%. Молекулярная масса 229 (на основании масс-спектра).

Пример 4. Получение 1-ме- тилтио-4,5-дипропионил-4,5-дигидро- -8-триазо11о-(3,4-с) -бензо-аз-триази- на (1г) .,

10,0 г (0,046 моль) 1-метилтио- -3-триазоло-(3,4-с)-бензо-аз-триази- на и 12 г (0,068 моль) натрийдитио- нита суспендируют в 100 мл воды. К суспензии добавляют 20 мл зтанола. Образовавшийся осадок 30 мин холодным отфильтровьгоается. Полученный 1-метил тип- 4 ,5-дигидро-5-триазоло- -(3,4-с)-бензо-а8-триазин (7,2 г, 71%) под аргоном при 120 С в течение 2 ч перемешивают с 65 мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 8 г (80%) целевого продукта, т. пл. .

Анализ: вычислено N 21,13%; найдено - N 21,02%. Молекулярная масса 331 (по данным масс-спектра).

Токсичность соединений общей формулы I определялась на мьшах орально. Соответствующие значения приведены ниже:

45

50

Тестовое соединение, 1а 16

IB 1г

Мепробамат Парацетамол 55 Фенилбутазон

Аце тилсалициловая кислота

, мг/кг

ПОО 2000 1750

1000 1 100 510 1000 1500

31

Обезболивающее действие соединений общей формулы I определялось на мьшах по тесту уксусная кислота Writhing. После применения 0,4 мл 0,5%-ного раствора уксусной кислоты высчитывались Writhing реакции и полученный в течение 5 мин после обработки Writhing номер выражался как процент контрольного значения. Животные перед применением уксусной кислоты за 1 ч орально обрабатьгоа- лись тестовым веществом или основой лекарственного препарата.

Результаты сведены в табл. 1 (обезболивающее действие).

Таблица 1

16 IB

200 175

10 10

Противовоспалительное (отекоподав- ляющее) действие было проверено на крысах, 0,1 мл 1%-ного Carragenin раствора впрыскивался в подошву задней конечности животного. Объем лапы измерялся с помощью ртутного плетизмометра перед и через 3 ч после введения вызьшающего воспаления средства. Вызьшающие 30%-ное торможение дозы сведены в табл. 2 (противовоспалительное действие).

Редактор И. Киштулинец

Заказ 2951/29Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., Д. /5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 2

Потенцированное наркозом действие определялось на мышах по методу Каег- gaard.

Результаты теста сведены в табл. 3 (потенцированное гексобарбитолом наркотическое действие).

iT а блица 3

35

до

Составитель Ю. Голова

Техред Л.Сердюкова Корректор С. Шекмар

Подписное

1. Производные бензо-аз-триаэи- на общей формулы Т где а) R.-Rj-ацетил; б)R -R,-пропионил; Rl-H; в)R -пропионил; Ej-Rj-H; г)R -R -пропионил; Rj-метилтио, проявляющие усиливающее наркоз действие . 2.Производные бензо-ав-триазина формулы 1а, IB, проявляющие усиливающее наркоз и противовоспалительное действие. 3.Производные б€нзо-а8-триазина формулы 16, IB, 1г, проявлякицие усиливающее наркоз и обезболивающее действие. (Л ю со 4 4