Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его солянокислой соли Советский патент 1986 года по МПК C07C303/40 A61K31/18 A61P9/04 A61P9/12 C07C311/29 

Изобретение относится к области получения биологически активных веществ, а конкретно к способу получения новых сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина и их солей при- 5 соединения кислоты, которые проявляют сильное 0 -адреноблокирующее действие и могут быть использованы в качестве антигипертензивных агентов, а также в качестве средств для лече- О НИН застойной сердечной недостаточности.

Целью изобретения является разработка способа получения новых биологически активных соединений, проявляю- 15 щих высокую гипотензивную активность, основанную на о -адреноблокирующем действии.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.20

Пример 1 (сравнительный). Получение исходного соединения

1248533

ном давлении из него удаляют (отгоняют) растворитель. Полученные при этом сырье кристаллы перекристал- лизовывают из смеси изопропанола с диэтиловым эфиром, в результате получают 1,8 г 4-метокси-3-К-метилсуль- фамилфенилацетона с т.пл. 100-101°С.

.Пример 2 (сравнительный). Получение исходного соединения

/СНз

СНзО-/ Л-СН2 СОСНз

Проведением реакции. 2,6 г 3-хлор- сульфонил-4-метоксифенилацетона с О 56 г диметшшмина аналогично примеру получают 2,5 г маслоподобного 4 -метокси-3-К,К-диметилсульфамилфе- нилацетона.

S02NHGH3

СН -СОШз

/СНз

СНзО-/ Л-СН2 СОСНз

Проведением реакции. 2,6 г 3-хлор- сульфонил-4-метоксифенилацетона с О 56 г диметшшмина аналогично примеру получают 2,5 г маслоподобного 4 -метокси-3-К,К-диметилсульфамилфе- нилацетона.

ЯМР-спектр (CDClj): сГ2,18 (ЗН,

С, COCHj), 2,82 (6Н, С, N

(СН,),

).

3,69(2Н, С ), 3,90(ЗН, С, O-CHj).

1.1 о к 250 хлорсульфоновой кислоты при 0-3 С по каплям добавляют 50 г 4-метоксифенш1ацетона. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч эту реакционную смесь выливают в 2500 мл смеси воды со льдом и подвергают трехкратной экстракционной обработке 500 мл этилацетата. Далее экстракт промывают водой и после его сушки с безв одным сульфатом магния из экстракта при пониженном давлении отгоняют растворитель. Полученные при этом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензла с диэтиловым эфиром, в результат получают 32 г 3-хлорсульфонш1-4-ме- токсифенилацетона с т.пл. 80-81 С,

1.2. В 26 мл тетрагидрофурана растворяют 2,6 г З-хлорсульфонил-4- метоксифенилацетона, а затем в раствор при температуре ниже по каплям добавляют 1,2 г 40%-ного метиламина. После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной температуре при пониженном давлении из нее отгоняют растворитель, а. остаток подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой и после сушки над безводным сульфатом магния при пониженэтот

Пример За,

ШзО

сн jCHNHCH 2 сна о СНз

/

ocHi

Смесь 1,4 г 4-метокси-3-К-метилт сульфамид фенил аде тон а, i г 2-мето:кси- феноксиэтиламина и 30 мп метанола нагревают с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения смеси добавляют туда 60 мг окиси платины в качестве катализатора и восстановление водородом проводят при нормальных температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают для получения фильтрата, содержащего 2-метокси-5- 2-(2-метоксифенокси) этш1амино -2-метилэтил-К-метилбензол- сульфонамида.

Пример 35.

SO NHCHj

сн,сюшсн1СНгО-ч

I

СНз

ОСНз

После подкисления фильтрата 5%-ным спиртовым раствором хлористоводородной кислоты растворитель отгоняют при пониженном давлении, что дает 1,6 г кристаллов, которые выделяют и перекристаллизовывают. Получают 1,2 г хлористоводородной соли 2-метокси-5- (2-метокси- фенокси)этиламино -2-метилэтид/-Ы- метилбензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 162-163 с.

выход 50%. I

SO,N(CH,)

Вычислено,%: С 53,99; Н 6,57; N 6,30 . C oH ftN OyS-HCl

Найдено,%: С 53,85; Н 6,70; N 6,27.

ЯМР-спектр (d - DMSO): S : 1,15 рн, d, -СНСНз); 3,76 и 3,88 (ЗН, S, OCHj).

-Пример 4. Аналогично примеру 3 получают соединение

СНдО СНгСНННСНгШаО

НС1

СН

3

оси

7

2-метокси-5-j2- 2-(2-метоксифенокси) зтилaминoJ-2-метилэтилI-N,N-диметил- бензолсульфонамид, нал соль. Т.пл, 52%.

Вычислено,%:

хлористоводород- 185-187 С, выход

С 54,95; Н 6,81;

N 6,10,

-НС1

S «3o o sНайдено,%: С 54,73; Н 6,88;,

N 5,85

ЯМР-спектр (dg - DMSO): J j 1,.16 (ЗН, d, CHCHj), 2,71 (6H, S, N (CHj)) 3,76 и 3,87 (ЗН - ЗН), S, -О -OCHj)

e( - Адреноблокирующее действие. У крыс, анестезированных урета- ном и обработанных пентолинием, измеряют кровяное давление. Далее измряют эффекты испытываемьгх образцов (путем внутривенного введения), вызывающие противодействие гипертен- зивной реакции, обусловленной воздействием фенилфрина (при внутривенной инъекции в дозировке 10 мкг/кг живого веса)„ Полученнные результаты сведены в таблице

«С ,дреноблокированив. Ер (мг/кг)при внутреннем введении.

0,00035

0,00026

0,034-0,0091

ВНИИПИ Заказ 4144/60

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Клиническое введение в организм предложенного соединения практикуют внутривенной инъекцией или перораль- но в виде свободных оснований или солей присоединения кислоты. Приемлемые результаты достигаются при введении в виде одной дозировки от 10 кг до 1 кг соединения по несколько раз в день в случае внутривенной инъекции и от 0,1 до 100 мг соединения по 2-3 раза в день в случае введения через рот.

На основе предложенного соедине- ния препараты в виде обычных доз могут быть приготовлены, например, в форме таблеток, капсул, пилюль, растворов и тому подобного, причем медикаменты с этой целью могут быть приготовлены согласно обычным методам с использованием известных медицинских наполнителей (носителей).

Как видно из таблицы, предложен- ные соединения обладают повышенной по структуре -адреноблокирующей активностью по сравнению с известными, которые проявляют как , так и. f, -адреноблокирующую активность, что не позволяет вводить эти соединения пациентам, страдающим сердечной недостаточностью. Предложенные соединения не обладают таким недос- таткрм, поскольку блокируют только С(адреногенный рецептор.

Тираж 379 Подписное

Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы CHCHNH-C-CHY IIIt ;НзН4 ReRi - моно- или ди- низшая алкиламиногруппа; где R- R R R, - низшая алкоксигрупПа; водород; низшая алкильная группа; водород; низшая алкоксигруппа; Y - кислород или его солянокислая соль, отличающийся тем, что соединение формулы 4 Г Re CHCORгде R , R , R,, R имеют указанные 1734 значения, конденсируют с соединениями формулы ся 8 НгК- С - СНГ- Кб R где R г - Re V имеют указанные значения , в среде низшего алифатического насыщенного одноатомного спирта, полученный при этом продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора - двуокиси платины в целевой продукт и в случае необходи1«эсти его переводят в соль. ел со со СИ