Способ получения производных имидазолилфениламидина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения новых имндазолсодержащих соединений, а именно, новых производных имидаэолилфениламидииа общей формулы I где 1) при Q 4-Р и p -N C-U-R. R и RJ одинаковы или различны и означаю атом водорода или метил, а Rj - алкил с числом атомов углерода 1-8; аллил, незамещенный или замещенный метилом; прения, гидроксил; циклоалкил с числом атомов угле рода 3-6, незамещенный или замещенный метилом; бициклогептил, бензил, фурфурил, пропаргил2) при Q 3-Р и R - N C-N-R2 k . R и RI означают атом водорода нли метил, а RJ - метил или циано, нли их солей, которые представляют собой блокирующее HI - рецептор средство, тормоэящее выделение кислоты желудочного сока, а также противоязвенное средство. Известен Ы -циано-М-метил-Ы- 21 (5-метилтио-1Н- илшдазол- 4- ил) меттштио этил гуанидин (ци метидин), являюш 1йся блокирующим Н -рецентор средством, тормозящим выделение кислоты желудочного сока, и противоязвенны1м средством 11. Известен способ получения N -ujtaHO-N-weтил-М -2- (5-метш1тиоимндазол-4-ил)метилтио зп1л гуанидина, заключающийся в том, что соответствующуюN-iwaHo-N (5-метилимид азол-4-ил)метш1тиозтш1 -S-метилизотиомочевину подвергают взаимодействию с алкиламином в растворителе при комнатной температуре П Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакйлошческнми свойствами. Поставленная цель достигается предлагаемьш способом получения производных имндазолкпфениламидина общей формулы L заключающимся в том, что соединение общей формулы А 3-В или 4-В и B -WH-C«K-CN R где R и RI имеют указанные значения, подвергают взанмодействию с соединением общей формулы HjN.-Rz,(3) де RI имеет указанные значения, в водной среде, с последующим выделением целевого продукта свободаом виде или в виде оли. Пример. М-Метил-М- 4-(имндазол-4ил)-фенил -форма1угадин. 20 г N-ltaaHo-N - (4- (нмидазол-4-ил)-феил -формамидина добавляют к 70 мл 35%-ноо водного метнламина. Через несколько минут осле добавления формамидина из раствора ыделяют твердый N- метил- N - (4- (имидазол4-ил)-фенил}-формамидин, который фильтрут, вромывают водой н сушат. Получают 3,45 г продукта, который перекристаллизовыают из ацетона. Т. нл. 189-190°С. №1йдено,%: С 65,55; Н 5,92; N 27,56 C.,H,jN4 Вычисйено,%: С 65,98; Н 6,04- N 27,98. Т. Ш1. фумарата 188-189С. Аналогично получают следующие соединення. .1. М-Метил-Ы-{3-(нмидазол-4-ил)-фенил)формамидин. Т. пл. малеата 149-150° G (из зтанола). Найдено,: С 51,93; 4,73; N 13,15 CigHjoN Og Вычислено,%: С 52,78; 4,66; N 12,96 2.N-Menui-N- tЗ-{5-мeтилимндaзoл-4-ил)фeннл -формамидин Т. пл. 180-181С, Найдено,: С 67,40; Н 6,67; N 26,40 C|2Hi4N4 Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; N 26,15 3.Ы-Метил-М- {4-(5-метш1ИМндазол-4-ил)фенил -формамкдин. Т. пл. 225-226 С. Найдено,%: С 66,81; Н 6,70; N 25,82 СлН|4М4 Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; N 26,15. 4.Ы-Этил-Ы - 4-(и идaзoл-4-ил)-фeш лlфopмaмиJ | н. Т. пл.. гвдрохлорида 253-254°С. Найдено,%: С 49.92J Н 5,70; С1 25,00; 19,56; CijHieClj N4 Вьпшслено,%: С 50,18; Н 5,61; Сt 24,69; 19,51.. 5.N-ByTun-N - 4- (нмвдазол-Фил)-фенил формамндин. 3 и 103 Т. шт. гидрохлорида 2р6-208°С. Найдено,%: С 53,48; Н 6,51; С1 22,63; N 17, . C,4H2oC1iN4 Вьмислено,%: С 53,34; Н 6,39; С1 22,49;5 |vj J777 6.М-Изопропил-М-14-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пл. фумарата 130.133°С. Найдено,%: С 53,91; Н 5,30; N 12,36 C2H24N4O8 Вычислено,: С 54,78; Н 5,25; N 12,17. 7.М-Аллил-Ы -(4-(имидазол-4-нл)-фенил)-формамидинТ. пл. малеата 153-154 С.5 Найдено,%: С 54,85; Н 4,71; N 11,93 . C2iHjjN408 Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22. 8.N-OKCH-N-{4-(имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин.20 Т. пл. гидрохлорида 207-208°С. Найдено,%: С 43,70; Н 46,34; С1 25,48; fj 2045 C,lH,2CbN40 Вычислено,%: С 43,65; Н 4,39; С1 25,76;25 N 20,36 , 9.М-н-Пропил-М-14-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидии. Т. Ш1. гидрохлорида 220-22ГС (из ланола). Найдено,%: С 51,13; Н 6,10; С1 23,30;30 N 18,51 ( j (- fj вl™ileнo,%С 51,83; Н 6,02; Ct 23,54; .|ig ggg 10. N-BTOp.-6yTioi-iN-(4-(имидазол-4-ил)-35 -фенил -формамидин. Т. Ш1. гидрохлорида 196-197 С (из этанола). Найдено,%: С 52,97; Н 6,51; С1 22,08; N 17 44 ,. Р Н Г1 ы -M 20Vl2N4 .40 Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; С1 22,49; iyj 1777. ll.N-Изoбyтил-N- 4-(имидaзoл-4-ил)фeнил формамидин. Т. пл. гидрохлорида 239-240 С (из этанола). 45 Найдеио,%: С 52,69; Н 6,54; Ct 22,04; Ci4H2oCl2N4, Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; Г1 22,49;. N 17.77.50 12.М-(1-Метил)-н-гексил-М- 4-(имидазол-Фил)-фенил -формамидин. Т. пл.-малеата 150-151 С (из ацетона). Найдено,%: С 59,09; Н 6,08; N 10.63 C2sH32N40855 Вычислено,: С 58,13; Н 6,24; N 10,85 13.N-Opemui-N-(4-(имидазол-4-ш1)-фенил -формамидин. 24 Т. пл. фумарата 174-175С (из этанола). Найдено,%: С 56.94; Н 5,48; N 11,67 C23Hj6N408 . Вычиспею,%: С 56,78; Н5;39; N 11,52. 14. Ы-Пропаргип-М--(4-(имидазоп-4-1ш).фенил -формамидин. Т. пл. метансульфЬната 184-185С (из зтано) Найдено,%: С 42,75; Н 4,93; S 13,20; C,sHjoN4OeS2 Вьпшслено,%: С 43,26; Н 4,84; S 13,45; 15,39. Nн-Гeкcил-N- 4-(имидазол-4-ил)-фенил1 -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 270 С (из этанола). Найдено,%: С 55,35; Н 7,00; С1 20,39; 16,00 С|бНг4С12М4 Вычислено,%: С 55,97; Н 7,05; С1 20,66; 16,32. 1. М-Циклопропилметил-М - 4-(ямидазол-4-ил)-фенил -формамидии. Т. пл. фумарата 127-128°С. Найдено,%: С 56,21; Н 5,09; N 11,99. C22H24N408 Вычислено,%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86 17- N-Бициклo-(2,2,l)-reпт-2-ил-N (имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. ™- малеата 182-183С. C25H28N4O8 18. М-Фурфурил-Ы - l4-(имидaзoл-4-Шl)-фeлил -формамидин. Т. ПЛ. гидрохлорида 215-217 С (из зтанола). Найдено,%: С 52,80; Н 4,87; С1. 20,62; CjsHi6Cl2N40 Вычислено,%: С 53,11; Н 3,75; Ct 20,90; N 16,52. 19. N-Щ клoгeкcил-N-(4-(имидазол-4-ил) . 1 Г , .. , -фенил -формамидин. ™- фумарата 139-141 С (из этанола). Найдено,%: С 57,89; Н 5,68; N 10,99 C24H28N4O8 Вычислено,%: :С 57,59; Н 5.64; N 11.20. 20. М-Бензил-М (имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пл; гидрохлорида 210-212°С (из зтанода) Найдено,%: С 57,91; Н 5,29; С1 19.84; 15,87. С i Н С1 N4 Вычислено,%: С 58,46; Н 5.19; С1 20,39; N 1604. 2l Ы-Циклопропил- - 4-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пп. фумарата 185-186 С (из этанола). Найдено,%: С 55,09; Н 4.74; N 12,48 C2iH22N4O8 $ Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22. 22.М-(ч -метилпропаргил)-М -{4-(имида -4-ил)-фенил -формамидан Т. пл. малеата 188°С. Найдено,%: С 56,28; Н 4,15; N 11,87. Ca HjzNaOe . Вычислено,%: С 56,16; Н 4,17; N 11,91. 23.Ы-(с--металаллил)-Ы - 4-(имидазол-4-фенил -формамидин Т. пл. малеата 186°С. Найдено,%: С 55,87; Н 5,04; N 11,76 C aHjfi. Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 11,86 24. М-н-Октил-М- {4- (имидазол-4-ил)-фени -формамидин. Т. пл. фумарата 152-J53C. Найдено,%: С 58,52; Н 6,35; N 10,72 С2бНз4М408 Вычислено,%: С 58,85; Н 6,46; N 10,56. 25. М-Неопентил-М- 4-(имидазол-4-ил)- фенил I - формамидчн. Найдено,%: С 56,67; Н 5,81; N 11,40 CjjsH aMtOs Вычислено,%: С 56,55; Н 5,78; N 11,47. 26. М-(2,2-Диметил)-циклопропилметил-М -. (имидазол-4-ил) -фенил -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 246-248 С. Найдено,%: С 55,90; Н 6,53; с 20,88; N 16,30 C,6H22Cl2N4, Вычислено,%: С 56,30; Н 6,50; С1 20,78 N 16,42. 27.Ы-Циклогексилметил-Ы - 4- (имидазол -ил)-фенил -формамидин. Т. пл. фумарата 154-155 С. Найдено,%: С 57,79; Н 5,91; N 10,75 С25НзоМ4О8 Вычислено,%: С 58,36; Н 5,88; N . 28.N-трет-Бутил-N - 4-(имидазол-4-ил)фенил -формамидин. Т. пл. фумарата 192-194°С (из этанола). Найдено,%: С 55,94; Н 5,67; N 11,68 C22H26N408 Вычислено,%: С 55,69; Н 5,52; N 11,81. 29. N-IbaHo-N- 3-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пл. 206-207 С. Найдено,: С 62,60; Н 4,22; N 32,84 Ci,H9Ns Вычислено,%: С 62,55; .Н 4,30; N 33,16. 30.М-Цяано-Ы (5-метилимидазол-4-ил -фенил -формамидин Т. пл. 236-238°С.; Найдено,%: G 63,44; Н 5,04; N 30,94 CjjHiiNs , Вычислено,%: С 63,98; Н 4,92; N 31,09 31.М-Циано-Ы- 3-(5-мeтилимидaзoл-4-ил) -фeшш -формамидин. 2 Т. пл. 221-223С. Найдено,%: С 63,96; Н 5,06; N 30,82 Ci2H,,Ns Вычислено,%: С 63,98; Н 4,92; N 31,09 32.-М-Метил-М- 4-(имидaзoл-4-ил)-фeнил -aцeтaмидин. Т. пл. 226-227. Найдено,%: С 67,53; Н 6,53; N 25,98 С 12Н 14N4 Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; N 26,15. Т. пл. малеата 170-171 0. 33.Ы-метил-Ы (имидазол-4-ил)-фенил ацсдлтедин. Т. пл. 117-120 С. Найдено,%: С 66,86; Н 6,81; N 25,82 С i2Hi4 N4 Вычислено,%: С 67,26; Н 6,59; N 26,15. Т. пл. гидрохлорида 228-290° С. Антагонистическая активность на Н -рецепторы гистамина подтверждается в опытах in vitro и in vivo, торможением зависящих от Hij биологических эффектов, в частности вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого амином выделения кислоты желудочного сока. Положительный хронотропный эффект исследовался в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (02:95%; СО2:5%) раствор Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и . Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизируется в течение 60 мин и миокардиальные сокращения регистрируются через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрируется при помощи кардиотахометра. После контроля получают реакции (тахикардия) -на гистамин (10 г-мл ) три рЪэа с 30-минутным интервалом после добавления к ванне исследуемых соединений в желаемой концентрации, и затем подсердия снова обрабатывают гистамином. Хронотропную реакцию, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивали с контрольной реакцией на гистамин и по полученным данным определяли процент уменьшения реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (SKgjj) антагониста Е. Торможение вызываемой гистамином тахикардии (in vitro) приведено в табл. I. Таблица 1

Продолжение табп.1

)0

15

ерфузии через каждые 30 мин собирались про . бы, которые титровались на содержание кислоты, выраженное как мкэкв NaOH 1 и. После достижения постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфузия гистамина (1 мг. ), которая продолжалась до окончання опыта. После достижения постоянной высокой степени выде 1ения кислоты исследуемые соединения впрьюкивались внутривенно в повышающихся дозах с целью выявления соотношения дозы реакции. Затем

определялась эффективная доза (ЭДда)- Ис- . следованные соединения проявляли высокую аитисекреторную активность щ)и внутривенной аппликации в дозе 100 мкг: или менее,

Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином (in vivo), приведена в табл. 2.

Т а б л г. ц а 2

Способ получения производных имидазрлилфениламидйна общей формулы 4-р HP -N C-N-R где 1) при О JL Н RI R и R J одинаковы или различны и означают атом водорода или метил, а Вз - алкил с числом атомов углерода 1-8, аллил, незаме-;, щенный или замещенный метилом, пренил, гидроксил, циклоалкил с числом атомов угле рода 3-6, незамещенный или замещенный метилом, бициклогептил, бензил, фурфурил, пропаргил . . . 2Упри О 3-р и г -N C-N-RZ I Н . . А-. , R и RI означают атом водорода иЛи метил а RZ - метил или циано, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы R (Л л сн где А 3-В или 4 - В, i , где R и RI имеют указанные значения, О подвергают взаимодействию с соединением 00 эр общей формулы. . HjN-Rj . ND где На имеет указанные значения, в водной среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.