Способ получения производных имидазолилфениламидина Советский патент 1984 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P1/04 

о

DO ЭО Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений с ценными фармакологическими свойствами, в част ности к способу получения производных ИМИ: дазолилфениламидина общей формулы ,,, Hrf N N«CH-N HN где R - Ci(-Cg алкил, аллил, незамещенный I или замещенный метилом, пренил, пррпаргил Cj-Cj циклоалкил, незамещенный или замещ ный одной или двумя метильными группами фенил, бициклогептил, бензил, фурфурил или их солей, которые представляют собой блокирующее Н - рецептор средство, тормо щее выделение кислоты желудочного сока, и противоязвенное средсгво. Известен N- циано- N - метилен- N - 2- (5метил- 1Н-имидазол-4-ил) метил} тиоэтил -гуанидин (щ1метидин), который представляет собой блокирующее Hj -рецептор средство, тормозя щее вьщеление кислоты желудочного сока, и противоязвенное средство tUИзвестна реакщм взаимодействия амина с пр(жзводным карбоксамида при О-100 С в среде органического растворителя 2. Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих соединений с луч щей активностью, чем известное соединею{е. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных ими дазолилфениламидина общей фбрмулы 1, заключающемуся в том, что 4-(аминофенил)-1Н-имидазол формулы (2) с соединением об подвергают взаимодействию щей фор1мулы Ф0 X, где R имеет указанное значение: Х - хлорид или фторборат; А - берзоилокси или зтокси, или с его основанием с последующим выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.- Исходное соединение общей формулы Ш можно получать известными методами, нзг фимер, взаимодействием карбЬкса л1да форм ™CH- H-R . 5 где R имеет значение. с бензоилхлоридом или фторборатом триэтилоксония. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Пример I. Ы-Метил-М- 4-(имидазол-4-ил) -фенил -формамидин. К раствору 2,36 г N-метилформамида в 10 мл б.езвод1юго диэтилового эфира медленно добавляют раствора 5,62 г бензоилхлорида в 30 мл безводного дизтилового эфира при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч образовавшееся белое твердое вещество фильт.ру. и сразу же добавляют к суспензии 1,59 г 4-{4-аминофенил)-1Н-имидазола в 50 мл диоксана. Остаток поглощают в воде и раствор подщелачивают до рН 10 добавлением 10%-ной гидроокиси натрия, после чего продукт экстрагируют зтилацетатом. Органический раствор сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Получают 0,75 г сырого амидина, который перекристаллизовывают из ацетона. Т. пл. 189-190 С. Найдено, %: С 65,55; Н 5,92; N 27,56 С„ Н,1 1 Вычислено,%: С 65,98; Н 6,04; N 27,98. Т. Ш1. фумарата 188-189 С. Пример 2. Ы-Метил-Ы 4-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. К раствору 1,48 г N-метилформамида в 15 мл дихлорметана медленно добавляют раствор 4,78 г фторбората тризтилоксония в 25 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 6 ч каплями добавляют 2 г 4-(4-аминофенил)1Н-имидазола в 10 мл этанола. Смеа перемеишвают в течение ночи, затем упаривают досуха. Фторборат М-метил-М (4-(имидазол-4-ил)-феиил)-фоормамидина растворяют в воде и раствор подщелачивают- до рН 10 добавлением 10%-ной гидроокиси натрия. Кристаллизую-, щий продукт собирают фильтрацией. Получают 1,4 г указанного формамида с т. пл. 189190С. Пример 3. М-Метил-М- 4-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Суспензию 0,8 г 4- 4-aминoфeнил)-lH-имидaзoлa и 1,86 г гидрохлорида зтил-М-метилформамидата в 20 мл безводного зтаиола перемещивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Прозрачный раствор упаривают лосукл и маслянистый остаток растворяют в воде. Получаемый раствор подщелачивают до рН 10 добавлением 10-нОй гидроокиси иатрия. Отделяюидайся (Продзгкт экстрагируют этилацетатом, органический раствор упаривают досуха и получаемый продукт очищают через его гадрохйорид. Получают 0,35 г гидрохлорида указанного соеданения в виде кристаллов. Т. пп, 280-282 С (из этанола). Найдено//..: С 47,98; Н 5,26; С1 25,78; . N 20,21 11 Cli Вычислено,%: С 48,36; Н 5,17; С1 25,96; N 20,51. П р и м е р 4. N-Фенил-N (имидазо -Фил)-фенил -формамидин. . 5 г 4-(4аминофенил)-1Н-имидазола добавляют к раствору 4,6 г этил-М-фенилформами дата в 25 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме. Получаемый продукт об рабатывают ацетоном и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Кристаллизующий ацетатную соль фильтруют. Получают 4,6 г указанного формамидина. Т. пл. 132-124 С. Найдено.%: С 62,58; Н 5,72; N 14,69 Вычислено,%: С 62,81; Н 5,80; N 14,65. По примерам 1-4 получают следующие сое динения. 1.N-Meтил-Nj - 3- (имидазол-4-ил) -фенил -формамидин. Т. пл. малеата 149-150 С (из этанола). Найдено,%: С 51,93; Н 4,73; N 13,15 С,з НгоМцОа Вычислено,7о: С 52,78; Н 4,66; N 12,96 2.М-Этил-М - {4- (имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 253-254 С Найдено,%: С 49,92; Н 5,70; С1 25,00; N 19,56. , Вычислено,%: С 50,18; Н 5,61; С1 24,69; N 19,51. 3.N-Бутил-N - 4- (имидазол-4-ил)-фенилЬ-формамидин. Т. пл. гидрохлорида 206-208 С. Найдеио,%: С 53,48; Н 6,51; С1 22,63; N 17,59. С HzoCliN Вычислено,%: С 53,34; Н 6,39; С1 22,49; N 17,77. 4.М-Изопропил-Ы - 4-(имидазол-4-ил)-фе нил -формамидин. Т. пл. фумарата 130-133 С Найдено,%: С 53,91; Н 53,91; N Высилено,%: С 54,78; Н 5,25; N . 5. М-Аллил-Ы- 14-(имидазол-нл)-фетил -формамидин. Т. пл. малеалатта 153-154 С Найдено,%: С 54,85; Н 4,71; N 11,93 Cj;, Hjj N(tOg Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22. 6. Ы-п-Пропил-М - 4- (имидазол-4-Ш1)-фени -формамидин. Т. Ш1. гидрохлорида 220-221° С (из этанол 4 Найдено,%: С 51,13; Н 6,10; С1 23,30; 18,51. C H gCliNz Вычислено,%: С 51,83; Н 6,02; С1 23,54; 18,60. 7.N-erop. Бутил-N-t4-(имидaзoл-4-ил)-фeл -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 196-197 С (из зтано-ч ) Найдено,%: С 52,97; Н 6,51; С1 22,08; 17,44 Ci4HaoCle.N, Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; С1 22,49; 17.77.-,., 8.Ы-Изобутил-М (имидазол-4-ил)-фенил ормамидин. Т. пл. гидрохлорида 238-240 С (из этанола) Найдено,%: С 52,69; Н 6,54; CI 22,04; 17,38 , С/14 Н zflClj. NA Вычислено,%: С 53,33; Н С1 22,49; 17,77. 9.М-(ЬМетил)-н-гексил-Ы- 4-(имидазол-4л)-феиил -формамидин. Т. пл. малеата 150-151 С (из ацетона). Найдено,%: С 59,09; Н 6,08; N 10,63 C2SH32N,O9 Вычислено,%: С 58,13; Б 6,24; N 10,85 10.М-Пренил-М - 4-(имидaзoл-4-ил)-фeнlOll opмaмидин. Т. пл. фумарата 174-175 С (из этанола). Найдено,%: С 56,94; Н 5,48; N 11,67. Вьиислено,%: С 56,78; Н 5,39; N 11,52. 11.М-Пропаргил-Ы- 4-(имидaзoл4-ил)-фe лЬформамндин. Т. пл. метансульфоната 184-185 С (из нола). Найдено,%: С 42,75; Н 4,93 N 13,20; 15,29 С 5Н2оНчО,8а Вычислено,%: С 43,26; Н 4,8.4; N 13,45; 15,39 12.N-н-Гeкcил-N - 4-(имидазол-4-ил)-фе)-формамидин. Т. Ш1. гидрохлорида (из этанола) Найдено,%: С Н 7,00; С1 16,00; . Вычислено,%: С 55,97; Н 7,05; С1 20,66; 16,32. 13.М-Ш1клопро1Шлмет1и1-Ы-{4-ХимиДЭЭОл-4ил)-фенил}-формамкдин. Т. пл. фумарата 127-128 С. Найдено,%: С 56,21; Н 5,09; N 11,99 CMHa N OgВьпо1сяейо,%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86. 14.М-Б1ЩИкло-(2,2,0-ге1П-2-1Ш-М 4-(имидзол-4-ил)-фенип.формамидин Т. пл. малеата 182-183 С Найдено,%: С 57,90; Н 5,43; N 10,94 СавНгаМ О, Вычислеио,% С 58,58; Н 5,51; N 10,93 15.МЦиклогексил-N - (4- (имидазол-4-ил) -формамиднн. Т. пл. фумарата 139-141 С (из этанола). Найдено,%: С 57,89; Н 5,68; N 10,99 Вычислеяо,%: С 57,59; Н 5,64; N 11,20 16.N- Циклопропил- N - 4- (имидаэол-4- ил) фенил формамиднн. Т. пл. фумарата 185-186 С (из этанола). Найдено,: С 55,09; Н 4,74; N 12,48 C,biH2uN40e Вычиспено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22 17.N-(o/-мeтилaллил)-N-{4-(имндaзoл4 -ил)-фeнил -формамидин. Т. пл. малеата 186С. Найдено,% : С 55,87; Н 5,04; N 11,76 Саг HZ, ,5 Вычислено,%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86. 18.Ы-н-Октил-М -{4-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин. Т. пл. фумарата 152-153С. Найдено,%: С 58,52; Н 6,35; N 10,72 Сгв Hj, Вычислено,%: С 58,85; Н 6,46; N 10,56. 19.N-Heoпeнтил-N- 4-(имидазол-4-ил)-ф нил -формамидин. Найдено,%: С 56,67; Н 5,81; N 11,40 CjjHjgN Og Вычислено,%: С 56,55; Н 5,78; N 11,47. 20.Ы-(2,2-Димётил)-одклопропилметил-Ы - 4- (имидазол-4-ил) -фенил -формамилш. Т. пл. гидрохлорида 246-248° С. Найдено,% С 55,90; Н 6,53; С1 20,88 N 16,30 С« Нгг Clg N4 Вычислено,%: С 56,30; Н 6,50; С1 20,78 N 16,42 21.N-Циклoreкcилмeтил-N - 4-(имидазол -ил)-фенил -формамидин. Т. пл. 154-155 С. Найдено,%: С 57,79; Н 5,91; N 10,75 Qtcr Изо N4 Og Вычислено,%: С 59,36; Н 5,88; N 10,89. 22. N-7per -Бутал-N -(4-(имидазол-4-ил)фенил -формамидин. Т. пл. фумарата 192-194 0 (из этанола). Найдено,%: С 55,84; Н 5,67; N 11,68 Сп Н«б N-tOe Вычислено,%: С 55,69; Н 5,52; N 11,81 23. М-Фурфурнл-М- 4-(имидазол-4-ил)-ф ыил -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 215-217 С (из этано ла). Найдено,%: С 52,80;, Н 4,87 ; С1 20,62; N 16,27 C,rHi, Вьмислено,%: С 53,11; Н 4,75; С1 20,90; N 16,52. 24. Ы-Бензил-Ы - 4-(имидазол-4-ил)-фенил -формамидин.. Т. пл. гвдрохлорида 210-212 С (из этанола). Найдено,%: С 57,91; Н 5,29; С1 19,94; N 15,87 С, H,eCIj,N4 Вычислено,%: С 58,46; Н 5,L9; Cl 20,30; iN 16.04. Антагонистская активность на Н рецепторы гистамина подтверждается в опытах in vitro u in vivo торможением зависящих от Hg биологических эффектов, в частности вызываемого гнстамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином ьыделения кислоты желудочного сока. Положительный хронотропный эффект нсследовался в изолнрованных предсердиях морских свинок, суспендирО ваннь х в 50 мл ванны, содержащей окислен1ШЙ ( 95%; 5%) раствор Кребса-Генселейта, имемяций рН 7,4 и . Миркардиаль-ь ному препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось стабилизироваться в течение 60 мин и мнокарднальные сокращения регистрировались через изометрический рычаг, соеди-iнешшй с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кардиотахометра. После контроля реакции (тахиокардия) на гистамин. (10 гмл) получились три раза с 30-MHHyTt. ным интерталом после добавления к ванне исследуемых соединений в желаемой концентрации, затем предсердия снова обрабатывались гистамином. Хронотропная реакция, которая 1юлучалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на гнстамин и полученным данным определялся процент уменьшения реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (ЭКво) антагониста Н, Торможеиие вызываемой гнстамином тнхикардии (in vitro) приведено в табл. 1. Т а б л и ц а1 3KjolO- M Соединение 2, Пример 4 родолжение табл.

8

1110381

ния кислоты исследуемые соединения ъпрыскивались внутриветю в повышающихся дозах,, с целью выявления соотношения доза реакция. Затем определялась зффективная доза (ЭДю)- Исследованные соединения проявляли рысокую ашисекреторную активность при внутривенной аппликации в дозе 100 мкг/кг шш менее.

В табл. 2 приведена антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином (in vivo).

Таблица2

Способ получения производных имндаэо. лилфеииламидина общей формулы где R. - C;(-Cgi- алкнл. аллил. незамещенный илн замещенный метилом, прения., пропаргил, Cj-C0 циклоалкнл, незамещенный или замещенный одной или двумя метальными труппами, фенил, бицнклогешнл. бензил, фурфурил: или их солей, о тличающнйся тем, что 4-(аминофенил)-1Н-нмндазол формулы ИС С HN 1 ЦНг Чи подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Фв I X ,, (У) где R имеет указанное значение; X - хлорид или фторборат; А - бензоилоксн или зтокси. или с его основанием с последующим выделе- g нием целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.

Некоторые соединения формулы 1 являются также эффективными ингибиторами судорожного действия гистамина, которое тормозится классическими Н антигистаминами такими, как шфеиилдрамин и пириламин, в изолированной подвздошной кишке морских свинок.

Способность исследуемых соединший к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызьгааемого гистамином, исследовалось после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизио-антральную зону анестезированных животных (1г. уретана, внутрибрюшинно вводилась полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфузия желудка с применением 0,5 мл солевого раствора с температурой 37° С. По нстечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженного как мкэкв NaOH 1 н. После достижения постоянного содержания кислоты начиналась внутрнвенная

перфузия гистамина (I мг«кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достжения постоянной Высокой стейени вьзделе