(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
индолохинолизидинА ИЛИ их
СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО
1
ИЗОМЕРА :j : Пример 1. 1 Этил-1-(3-амино пропил )-1,2,3 s4,6,7 Д2Д 2Б октагидромн-. доло 2,3а| хинолизин. 10 г (10,1 ммоля) 2.цианоэтил;--1,29 394«6,7Д2Д2в октагиароиндоло|2, нолизина растворяют в 25О мл метанола, раствор нагревают до 48-5О С и добавдяют 2 г никеля Ренея, предварительно промытого дистиплироваинон водой н мета нолом. После этого к суспензии добаЕляют смесь, состоящую ,5О г (16,3 ммоля :боргидрида натрия и 2 мл 8 н, гидроокиси :натркя. Сразу же начинается выделение iпузырьков газа, и прюдолжается в течение ;ЗО мин после добавления последней боргидрида. После этого добавляют до полнительньге 2 г никеля Ренея, o6i a6o танные, ка описано выше, и суспеизкоо. О,SO (16,3 ммоля) боргидргша натрия в 2 мл 8Нс гидроокиси натрия. После прекрещения выделения пузырьков газа реакщионную смесь нагревают с обратным хо тодютьником 3 час. После прекращения :реакции катализатор отфильтровывают, про мывают метанолом, а фильтрат и промывки| рыпаривают в вакууме. Полученный продукт г (83,5%) белого кристалл и.Ческого вещества .1(3-аминопро ПШ1)-1,2,3,4,6,7Д2Д2 -октагипроиндопо 2,3 а хинолизина5 т„ пл. 249-251 С, , Пример, 2.1-этил-1,2,3,4,е,7 -гексагидроиндоло f 2,3-а хинолизин-.1-.ил- фопионитрил (бетаиновая структур 1). 10.,О г (28,5 ммоля) ,3,4,6 7,12 гексагидроиндоло1 2,3-aj хинолизин перхлората растворяют в 100 мл дихлорМетана и к раствору добавляют 75 мл ди отштлированной воды и 20 мл 2 н, гидроокиси натрия при постоянном перемешкюаНИИ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают 10 мин,, после чего органическую фазу отделяют и сушат над безводным карбонатом калия. К фильтрату добав|г,шот Ю мл (142 ммоля) свеже пе регнанного акрилнитрила, смесь промывают аргоном и выстаивают при комнатной температуре 2 суток, при этом раствор чернеет. После этого раствор выпаривают ,в вакууме в атмосфере аргона (температура бани 4О-5О С). Оставшийся маслообразный продукт темно-красного цвета обрабатываю 5 мл метанола и полученные красно-оранжевые кристаллы отфршьт ровывают. Получают 8,1О г сырого про.дукта, его перекристаллизовыв ают из мет ,нола. В результате получают 7,3 г () кристалли1еского J 1-этип-1,2„3 6 84 ,657-гексагидроиндоло Г2,3- j хинолизин1Ь о122-123 С. „liji-J -пропионитрила т, и 7р87,- N 12,02 Найдено, %: С 74,05 74,27,- Н 7,79j Вычисле 1о, N12,99. CM ), ИК-с:пектр (KBS-): 2280 см . ,1 , - (С -Г), 1662 и 1608 уф-спектр (в метаноле): mots 242 нм {eog- 4,0026), 254 нм (Eog-б 3,97777), 62 нм ( 4,3944). ,. .Пример 3. 1--Этил-1(2-цнаноэтач)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ИНДОло Г2,3-а1хинолизнн перхлорат. 1 г I l-этил-l,2,3,4,6,7-гeкcaгщ poин6лo Г2,3-а -хинолизин-1 и|п -эпионитрила астворяют в 20 мл горяч его метанола и раствор подкисляют 70%-ной перхлорной кислотой до рН 6. Выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают, сушат, получают 1,05 г 1-этип..(2-цианоэтил)-1,2, 3,4,6,7-гексагвдро-12П-индоло-| 2,3- хинолизин перхлората, т. пл. 209-211 С. После перекристаллизации из метанола продукт плавится при 210-212 С. Найдено, %: С 59,23; Н 6,02;Ы10,49. 4 С 58,18; Н 5,96;М10,35. Вычислено, ,в КВг): 329 см (ннд, ИК-спектр Н), 2360 (-СМ), 1620 см ( ). Пример 4. 1-н-Бутил-1-(2-цианоэтил )-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло Н-Г2, хинолизин nepXj-iopaT. 5,6° г (13,3 ммоля) 1-н-бутил-2,3,4, 6,7,12в-гексаг1щроиндоло 2,3-aJхинолизин перхлората суспендируют в 50 мл дихлорметана, к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляют 50 мл дистиллированной воды и 10 мл 2 н„ гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают 10 мин, органическую фазу отделяют сушат над безводным карбонатом калия. К фильтрату добавляют 5,0 мл (71 ммоля) свежеперегнанного акрилонитрила, смесь насыщают аргоном и выстаивают 3 суток. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, красный маслянистый остаток растворяют в 5 мл метанола и раствор подкисляют 70%-ной перхпорной кислотой до рН 6. Кристаллизацию продукта инициир.уют путем поскребывания стенки колбы. Колбу помещают в холодильник. Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и получают 4,2О г продукта, т. пл. 215 22О°С, После перекристаллизации из метанола получают 3,7О г (64,1%) 1-н-бутш1-.1-(2-цианоэтил )-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ИНДОло 2,3-а}-хннолизин перхлората,в ввде желтых игл, т. ил, 224-226 С. Найдено, %С 60,60; И 6,29;N9,82. , Вычислено, %: С 60,87; Н 6,50,-№|68. ИК-спектр (в КВ): 3328 см-(шщ. - NH), 23О4 см- ( - GN), 1625 и 1605 ( С 14). Пример 5. 1-н-Бутш1-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индоло 2,3-а -х1шолизин перхлорат (исходное вещество). 42,65 г (135 )с1-н-бутил- -гидроксипентаноилтриптамида растворяют в 250 мл свежеперегнанного фосфори/ хлорида и раствор кипятят с обратным хо лодильником 8 час. Раствор выпаривают в вакууме и получают темнокоричневый маслянистый остаток, который растворяют в ЗОО мл дихлорметана, затем добавляют дистиллированной воды, подщелачивают 40%-ным раствором гидро окиси натрия, до рН 14, охлаждают льдЙм Смесь хорошо встряхивают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 2 X 100 мл дихлорметана. Органические растворы объединяют, сущат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Красный масляный остаток растворяют в минимальном количестве метано ла, раствор подкисляют 7О%-ным раствором перхлорной кислоты до рН 6. Вьшеля ется желтое кристаллическое вещество. Смесь охлаждают, кристаллы отфильтровы вают. Получают 2S,9O г (61,7%) сырого продукта, т. пл. 198-2ОО С, перекристал лизовывают из метанола. Очищенный продукт плавится при 2О1-2О2 С. Вычислено, %: С 59,91,- Н 6,61; N7,35. Ci9 П J гСг04 Найдено, %: СбО,26; Н 6,67;N7,03, ИК-спектр (КВГ): 3240 см (инд. C.NH), 1629 (С N). УФ-спектр (в метаноле): 359 им (eogC 4,3598). Пример 6. 1-Этш1-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло 2,3-а2хинолизин-1-ш1 - -пропионитрш (бетаиновая структура). 4О мл дихлорметана добавляют к суспензии 1,О г 1-этш1-1-(2-циаЦ5)Этш1)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-.12Н-индол 2,3-aJxинoлизин перхлората в 1ОО мл дистил лированной воды, подщелачивают 4О%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 1О- Смесь охлаждают водой, перемешивают в атмосфере аргона, органическую фазу удаляют, водную фазу экстрагируют 20 мл дихлорметана. Органические вытяжки объе- дкняют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,75 г красного маслянистого остатка, обрабатывают 1 мл метанола, выпадают красно-оранжевые кристаллы, которые отфильтровывают. Получают 0,72 г {l-зтил-l,2,3,4,6,7-гeкcaгидpoикдoлo {2,3-а}хинолизин-1-Ю1 -пропионитрила, т. пл. 122-123°С. Пример 7. 1-а-Этил-1-(2-лйаноэтш1 1,2,3,4,6,7,12,12в-}5-октагидроиндоло 2,3-а хинолизин, а) 1 г катализатора (5% палладия на угле) хорошо промывают дистиллированной водой и метанолом, катализатор подвергают предварительному гидрированию в небольшом количестве метакола. После пре кращения поглощения водорода добавляют раствор 1,5О г (4,64 ммоля) | l-этил-2,3,4,6,7-гeкcaгидpo-12H-индoлo 2,3-a xичoлизIm-l-ил -пpoпиoнитpилa в 150 мл метанола и смесь гидр1фуют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Смесь поглощает рассчитанное количество водорода (110 мл) за 15 мин. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 1,35 г твердого веществу перекристаллизовьшакзт из 20-кратного объема метанола, получают 1,20 г (84,8%) 1-сС-этил-1-Э-(2-иианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в- -октаг1щроиндоло- 2,3-а}хинолизина, т. пл. 228-229с. Найдено, %: С 78,36; Н 8,39;N13,38. Вычислено, %: С 78,13; Н 8,2O;N13,67. ИК-спектр (в КВг): 3370 (шш. -.NH), 2248 см( -CN). ЯМР-спектр. (в дейтерхлороформе) 2,09 (1Н, ИНД. -NH), 2,38 - 2,91 (4Н, ароматические протоны), 6,58 (1Н в точке анелляции), 9,13 (ЗН - СН„). в) в суспензию 1,50 г (4,64 ммоля) |1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло 2,3-а2х1шолиз11н-1-илЗ-пропионитрила в 1ОО мл метанола охлаждают до О С и к суспензик небольшими порциями добавляют 1,0 г (26,5 ммоля) боргидрида натрия Реакшюнную смесь перемешивают в течение часа, затем подкисляют 5 к, хлористоводородной кислотой до рН 3. Смесь кош ентрируют в вакууме до конечного объема 10 мл. Полученную суспензию перемешивают с дистиллированной водой, подщелачивают 4О%-ным водным раствором 762 гвдроокнси liaTpiTs; KJJJT охлаждекиз-с до рН 10-11. Щелочную смесь экстра г тремя порциями (2Of 10 и 1О мл соатветствен-. но) дкклорэтака,, Орт аничесигге растворы объедкняю ,, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Попучагс-т твердый остаток с т. пл. 228-.. Этот продукт идентичен соед.иненшо, полученному на стадии а, описанной выше. с) 12,0 г (37,2 ммоля) f 1.этш...1,2, 3,4s6 /Г-гексагшроиндоло 2.3-aJ зглшолизин .-2-ш|-лропиоиитрипа растворяют в 4,7S мл (5s7S г, 12.5 ммоля) муравьи кой кислоты (98 -1ОО%)5 смесь нагревают на паровой бане (температура бан1 961ОО С) в aт юcфepe аргона в течение 2О час. Затем раствор разбавляют 50 мя дис1иплировакной воды, подщелачивают 40%-ным раствором педр тсжиск натрий до рН 10 1 Водный раствор экстрагмф 1от тремя частж-ли (SO ЗО и 20 мл соответственно) дихлорэтана. Органические раст-. воры объеднкяют, сушат над сульфатом магния и вьгпарйвают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизобьшаьот ш ыетамо- ла. получают Э.О5 v (79,2%) кристаплЕ-. ческого J.ч&-этш1-.1 2--дианозтш)-1,2, 3,4,6, 2Д 2Ь-(; -окта1$шронияоло j3...а}хинолизина. т, I-TU 227-- 229 С. Эт-о соединение йдент1ино продукту, nonyjeimo iy на стадя а) описагаой выше Пример 8 l...(2-ПЕШнээтил)«1,2,3,4,6,7,12,1.2з- 5-октаг иг.ро шэдо л о 12,3 -а jr-tHHon изин, е) 0.8 катализатора (5% папладтщ на y№e пролзьхвают дйетштдйрСВаныоЁ водой s метанолом, катат1изатс р прёдварнт 5льно гидрируют в 20 МП. метанриа. После пре кдащения поглошения тзодорода раствор 0(,75 г (1,73 ммоля) j,--ti.-6yi-K i- L {2 Л1ШГ-jTiin)™ 5 .4-6 7 ГексагидрО.1211-.-н.-:уЛй f2s3 -aJsEuojiH3HH пержтората Б 6-«О ыя метанолау смесь подвергают гкди; г.г-в-з.кшю при комнатной температуре и aTMOcqr-jpnOM давлении. Смесь поглощает рассчятаЕКюе количество водорода в течение 2 4aCj после чего катализатор отфиль т{к вывают, ф1 1ьтрат .вкпарггоают .а isaKy™ уме, полученную соль перекристалниэовьг.,зают из 2 мл метанолвр получают 6|,60 г (79,6%) .бхгтш-1--(2-цианаэтил) -.1,25384б6/7Д2,12в-Й-октаг1шрояаяоло. r253 aj-хинолизин перхлората, т, пл, 227 229 С (при разложении), Суспен зию 2,15 г (5,97 ммол5) 1-н-.бyтwl-l(2в.яanoэfmг} li2,5,4,в,7-гeк ойгндро-12Н-ШШОЛО 253 а|х1шолизнн пер83лората в 750 мл метанола охлаждают о и 1,50 г (39;6 ммоля) борг щриа натрия дооавлянгт к суспензии иеоольимн порциями при той же темпе|; атуре„ осле введения восстанавливающего агена смесь перемещнвагот в течение часа и атем подкисляют 3 н, водной хгтористовоородной кислотой до рН 3, Смесь выпаривают в вакууме до конечного объема 10 мл, полученный коняемтрат разбавлотот 200 мл днстилл;.фованной воды и рН смеси устанавливают с помотыо 4О%ного ра,створа гидроокиси натрчя при охлаждении льдом, FacTBOp экстрагируют тремя порциями (50.30 и 20 лет соответственно) дюаюрэтаиа. Органические вытяжкк о&единшот, над супь( магния и Bbinapi-masoT в вакууме. Масляный остаток перекристаллизовьшают из jjyxjipaTKoro обтзвма этанола.. Получают 0,95 г (57.1%) J-,i H 6y-mr.-l.)i.(2-nHa-. Ho3Ti3i)-1.2,3s4,6,7,12ji2B-p..oKTarH.apO гняоко l2. хршолизшш т„ пл.. 188.IQ9°C, Найдено.%: С 78,98 Н 8Л2; Я12,34. Вь2числено,%: С 78,7ejJl b,71;Nl2,53, ИК ;пектр (в КВг): 3395 (}:нй. .. hiH), 2310 см-Ч -CN); ЯМР -споктр (Б дейтэрохлороформе}:Т 1,97 (-(Н, ивд.-NH), 2s42--2,98 l4rl, протоны ароматического ядра),. 9Д2 (ЗН, -СН.,) Ф о р м у л а из п е т е Е; и я 1, Способ поаученгш производных индолохинэлизидииа обшей формулы frЧх--.. . ш-с%- -ен; Сн -к где F ™ адкю1, или их солей;, или оптическп акптного изомера;, о -. л и чаю щ и и с я тем, что соединение общей фарму,1ы NC-dFIf-CH « где I имеет указанное выше значение, впЕ его соль подвергают ззаглюдействию с восстатшвлнваюцлим агентом или с му равь.|той кислотой в присутствии катализатора гидрирования в присутствии раствори9 62987 теля в щелочной среде и целевой продукт выделяют или переводят в соль или в оптически актртный изомер. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве восстанав- 5 ливающего агента использ,уют комплексный гвдрид металла. 3.Способ по По 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве комплекс-ного гидрида металла используют боргид-1Э рид натрия. 4.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве хсатализатора используют никель Ренея. 8, 10 , 5. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что в качестве растворителя используют метанол или водный метанол. б. Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что восстановление проводят при температуре от до температуры кипения реагаионной смеси, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические сшгтезы, М, Мир, 1973, ч, 1, с. 477.
