Способ получения производных диалуровой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D239/28 C07D405/04 C07D409/04 

1

Изрбретение относится к способу получения производных диалуровой кислоты общей формулы

О

ж.

радикал, tin, фенил алкоксигруппа или О О группа, а у - атом серы или кислоро Зти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения 5-замещенных оксазолидии-2-,4-диоиов, обладающих гипогликемической активностью. Известно, что при действии лит;1йорганического соеднения на кетон юбразуется третичньй спирЧ и J. Известно также, что аллоксан содержит четыре карбонильных группы, однако в данном случае несмотря на это происходит селективное присоединение литийорганического соединения к 5-карбонильной группе аллоксана в присутствии трех других карбонильных групп. Целью изобретения является новый способ получения новых соединений производных диалуровой кислоты .общей формулы. .Эта цель достигается тем, что аллоксан подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением фор мулы RLi ,(II) (глюкоза в

Клинически полезные гйпогликемические агенты обнарУткивают активность в данном опыте. .

Оксазолидин-2,4-дионы назначаютг млекопитакицим и хиодят клиничес- ки для приема или оральным или перэнтеральным путем. Предпочтительно назначение для приема оральным путем, так как оно является более удобным и при этом предотвращается

1080743Z

. где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -70° до температуры окружающей среды.

В качестве инертного растворителя используют растворитель, в котором образуется литийорганическое соединение, как, например, этиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

X 10.

возможная боль и раздражение, вызываемые при инъекции. Однако в случае, когда пациент не может глотать медихам нт, или, если после орального применения абсорбция ухудшается, как это имеет место при болезни или других отклонениях,существенным является наэначеиие лекарства для перэнтерального введения. Независимо от способа назначения доза находится в преконтрольной крови - (глюкоза в обработанной крови) (глюкоза в контрольной крови) 5-замещенные оксазолидин-2,-4дионы полученные из диалуровых кислот, используются для клинического применения в качестве противодиабатических агентов. Гипогликемическая активность, требуемая для дцнного клинического использования, определяется с помощью процедуры испытания на переносимость глюкозы. Подопытными животными, применяемыми для этих целей, являются интактные самцы крыс-альбиносов. Подопытных животных не кормят в течение приблизительно 18-24. ч. Крыс взвешивают, нумеруют и распределяют на группы из пяти, или шести животных, как необходимо. Каждой группе животных затем интраперитонально (внутрибрюшинно) вводят определенную дозу глюк.озы (один грамм на килограмм) и орально дают или воду (контрольные животные) или соединение I (в количестве, обычно выбираемом из интервала 0,1-100 мг/кг) . В обеих группах, контрольной и обработанной, измеряют количество глюкозы в крови (мг/100 мл) в пробах крови из хвоста на протяжении периода времени равного 3 ч. По сравнению с содержанием глюкозы в крови контрольной и обработанной групп через ноль часов, вычисляют коэффициент снижения глюкозы в крови через 0,5 ч, 1 ч, 1 и 3 ч следующим образом:

делах примерно .0,10-50 мт/кг веса тела субъекта ежедневно, предпочтительно примерно от 0,10 до 10 мг/кг веса тела в день, которая назначается в виде одноразовой дозы или в виде, разделенных на несколько. Однак оптимальная дозировка для каждого индивидуального субъекта, подвергаемого лечению, определяется лицом, ответственным за лечение, при этом обычно в начале лечения назначаются меньшие дозы, а затем доза постепенно увеличивается для определения наиболее подходящей дозировки. Она варьируется обычно в зависимости от конкретно применяемого соединения и от состояния субъекта, подвергаемого лечению.

Эти соединения могут использоваться в виде фармацевтических пре.паратов,содержащих соединение или фармацевтически приемлемую кислую соль его в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включаю инертные твердые наполнители и разбавители в стерильные водные или органические растворы. Активное соединение присутствует в таких фарма цевтических композициях в количествах, достаточных для получения желаемого дозированного количества в описанном интервале. Так, для ораль ного приема соединения могут комбинироваться с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем образуя капсулы, таблетки, порошки, сиропы, растворы, суспензии, аналогичные, фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подслащивающие вещества: эксципиенты и аналогичные Для перэнтерального назначения соединения могут комбинироваться со стерильными водными или органическими средствами, образуя инъек-. Цируемые растворы или суспензии. Например, могут использоваться растворы в сезамовом масле или масл земляного ореха, а также водные растворы водорастворимых фармацевти чески приемлемых аддитивных солей кислот и этих соединений. Инъекцируемые растворы, полученные по данному методу, могут затем назначатьс

внутривенно, интраперитонально, подкожно или внутримьппечно, причем людям предпочтительно назначать внутри мышечное введение.

Пример 1. 5-Окси-5-(5-фенил2-фурил)-2,4,6(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

2-Фенилфуран (5,76 г, 4 мол. %) смешивают со 100 мл тетрагидрофуране и охлаждаютдо По каплям на протяжении добавляют бутиллитий в гексане (2,3 М, 19,1 мл), причем температуру поддерживают между. -20и -30°С. Реакционной смеси дают возможность йоДогреться до комнатной температуры, а затем ее снова охлаждают до -30°С. На протяж.ении 5 мин добавляют сублимированный аллоксан (5,96 г, 42 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана, при этом температуру снова поддерживают при -20 и -30 С. Реакционной смеси снова дают возможность подогреться докомнатной температуры, затем снова охлаждают ее до 0°С, и добавляют 50 мл 1Н соляной кислоты порциями на протяжении 2-3 мин. Резко охлажденную реакционную смесь экстрагируют 10 мл этилацетата. Экстракт фильтруют через слой безводного сульфата магния и упаривают, получая 5-окси-5-(5-фенш12-фурил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион (9,4 г камедеобразное твердо вещество, Rf 0,75 (1:1 смесь гексанэтилацетат) 5%-ная уксусная кислота) загрязненный исходным веществом (Rf 0,45).

It р и м е р 2. 5-Окси-5-(5-метил2-фурил)-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

2-Метилфуран (3,28 г, 3,58 мл, 40 ммоль) смешивают с 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь, продутую азотом, охлаждают до -30 С и добавляют бутиллйтий (19,1 мл 2,3 М раствора в гексане) на протяжении 10 мин при поддержании температуры при (-20)-(-30)°С. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры а зйтем снова охлаждают до -30°С. На протяжении 10 мин по каплям добавляют сублимированный аллоксан (5,96 г) в 40 мл тетрагидрофурана ти поддержании температуры при -20 -30 С. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, охлаждают

до О С, и порциями добавляют 50 мл 1Н, соляной кислоты при поддержании температуры при 0-5 С. Реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацета та. Экстракт промывают 25 мл воды, фильтруют через слой безводного сул фата магния и упаривают, получая твердый 3-окси-5-(5-метил-2-фурил)2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион (6,3 г, м/е 224). Пример 3. 5-Окси-5-(3-тиенил)-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. Изопропиловый эфир (40 мл) охлаж дают до .. На протяжении 10 мин добавляют бутиллитий в гексане (2,4 М, 10 мл, 24 ммоль) при поддер жании температуры от -70 до -60 С. На протяжении 20 мин добавляют 3-бромтиофен (1,9 мл, 20 ммоль) при поддержании температуры от -72 до -68°С, Смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при (-72)-(-70)°с. На протяж1ении 40 мин при поддержании температуры от -70 до -65с добавляют сублимированный аллоксан (3 г, 21 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана. Перемешивание при данной температуре продолжают в feчение 15 мин. Охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной те пёратуре, затем охлаждают до -5°С. Медленно додбавляют соляную кислоту (1 н. 40 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют 35 мл этилацетата. Объединенная смесь органическая фаза /экстракт промывают 10 мл воды, сушат над без водным сульфатом натрия и концентри руют, получая твердый 5-окси-5-(3тиенш1)-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримвдин трион (1,41 г, 31%; м/е 226). П р и М е р 4. 5-(3-Фурил-)-5окси-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион . Для получения 5,-(3-фурил)-5-окси 2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона (1,62 г, масло м/е 210) применяют процедуру по примеру 3, но с замено 3-бромтиофена 3 бромфураном (2,94 г 1,8 мл, 20 ммоль). Пример 5.5-Окси-5-(5-метокси-2-тиенш1)-2,4,6(1В, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион . 2-Метокситиофен (2,3 г, 20 ммоль растворяют в 35 мл простого эфира. При охлаждении добавляют бутиллитий в гексане (2,4 М, 9 мл, 21,6 ммоль) по каплям на протяжении 15 нин, при 1 3 чем температуру во время поднимают данного добавления до 35 С. Реакционную смесь перемещивают в течение .1 ч при комнатной температуре. При поддержании температуры между -20 и -15 С в течение 10 мин добавляют сублимированный аллоксан (3 г, 21 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь подогревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 0,5 ч, охлаждают до 5 С и резко охлаждают с добавлением 35 мл 1 н. соляной кислоты йорциями. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 25 йл этилацетата. Объединенные органическую фазу и экстракт подвергают обратной промьшке водой, концентрируют досуха и растирают с гексаном, получая твердый 5-окси-5(5-метокси-2-тиенил)2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион (1,4 г, м/е 256). Пример 6. 5-Окси-5-/5-(2фенил-1,3-диоксолан-2-ил)2-тиенил7 2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. При комнатной температуре 2-фенил-2-тиенил-1,3-диоксолан (3,26 г, 15 ммоль) растворяют в 35 мл простого эфира. По каплям на протяжении 15 мин добавляют бутиллитий в гексане (2,4 М, 6,25 мл, 15 ммоль), при этом температура поднимается до Смесь охлаждают. При поддержаНИИ температуры между -15 и на протяжении 10 мин по каплям добавляют сублимированный аллоксан (2,13 г, 15 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждают до 5°С, Реэко охлаждают 35 мл t н. соляной кислоты, добавляемой небольшими порциями, и экстрагируют 25 мл этилацетата . Оцганический слой подвергают обратной промывке 15 мл воды, фильтруют слой безводного сульфата натрия и упаривают, получая 5-окси5- 5-(2-фенш1-1,3,-диоксолан-2-ил)тиенил|-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион (масло, Rf 0,25) 1:1 смесь гексан, П р и М е р 1. 2-Фенил-2-(2-тиенил)-,3-диоксолана. 2-Вена оилтиофен (19 г, 0,1 ммоль), этиленгликоль (11 мл, 0,2 ммоль), толуол (150 мл) и ,п-толуолсульфокислота (около 0,2 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Образовавшийся побочный продукт - воду - собирают в ловушке Дина-Старка. ТСХ (1:8 этилацетат : гексан). Это указывает на то, что реакция примерно на 40% завершается. Добавляют еще этил ей гликоль .. (30 мл) и нагревание с обратным холодильником продолжают ь течение 35 ч. Реакция все еще неполностью завершена Реакционную смесь разбавляют 200 мл эфира, промывают дважды 150 мл порциями воды и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют примерно на 50 мл силикагеля с использованием 1:8 смеси этипацетат : гексан в качестзае элюента и контролированием с помощью ТСХ. При более быстром продвижении продукта через колонку собирают фракции, содержащие продукт и упаривают, получая 2-фенил-(2-тиенил)-1,3-диоксолан (8 г, масло, Rf 0,6 (1:8 смесь этилацетат:гексан).

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЛУРОВОЙ КИСЛОТЫ общей формуV H X -о о R представляет собой где к представляет 00 о -ч 4 со